本文提供了靶向载脂蛋白C‑III(ApoCIII)的具有缀合物基团的低聚化合物。在某些实施方案中，所述靶向ApoCIII的低聚化合物缀合至N‑乙酰基半乳糖胺。本文还公开用于减少ApoCIII以治疗、预防或改善与ApoCIII相关的疾病、病症或病状的靶向ApoCIII的缀合低聚化合物。与ApoCIII相关的某些疾病、病症或病状包括炎性、心血管和/或代谢疾病、病症或病状。本文公开的缀合低聚化合物可用于治疗有此需要的个体中的所述疾病、病症或病状。
【技术实现步骤摘要】
用于调节载脂蛋白C-III表达的组合物和方法本申请是申请号为201480035624.5、申请日为2014年5月1日、专利技术名称为“用于调节载脂蛋白C-III表达的组合物和方法”的中国专利技术专利申请的分案申请，其母案申请为国际申请号为PCT/US2014/036462的国家阶段申请，该国际申请要求：申请日为2013年5月1日、申请号为61/818,442，申请日为2013年5月15日、申请号为61/823,826，申请日为2013年7月8日、申请号为61/843,887，申请日为2013年8月29日、申请号为61/871,673，申请日为2013年9月20日、申请号为61/880,790，申请日为2014年4月8日、申请号为61/976,991，以及申请日为2014年4月30日、申请号为61/986,867的美国临时申请的优先权。序列表本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为在2014年5月1日创建的名称为BIOL0249WOSEQ_ST25.txt的文件，所述文件的大小为68Kb。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。专利技术背景反义技术背后的原理是反义化合物与靶核酸杂交并且调节靶核酸的量、活性和/或功能。例如在某些情况下，反义化合物导致靶标的转录或翻译改变。可通过例如靶mRNA降解或占位型(occupancy-based)抑制来实现表达的所述调节。通过降解实现的RNA靶功能的调节的实例为在与DNA样反义化合物杂交时靶RNA的基于RNA酶H的降解。通过靶标降解实现的基因表达的调节的另一个实例为RNA干扰(RNAi)。RNAi是指通过利用RNA诱导的沉默复合物(RISC)的机制实现的反义介导的基因沉默。RNA靶功能的调节的另一个实例为通过占位型机制，如微小RNA天然采用的机制。微小RNA为调节蛋白质编码RNA的表达的小型非编码RNA。反义化合物与微小RNA的结合防止微小RNA与其信使RNA靶标结合，因此干扰微小RNA的功能。微小RNA模拟物可增强天然微小RNA功能。某些反义化合物改变前体mRNA(pre-mRNA)的剪接。不管具体机制是什么，序列特异性均使反义化合物具有作为用于靶标验证和基因功能化的工具以及用以选择性调节涉及疾病发病机理的基因的表达的治疗剂的吸引力。反义技术是用于调节一种或多种特定基因产物的表达的有效手段并且可因此证明在许多治疗、诊断和研究应用中是特别有用的。可将化学修饰的核苷掺入反义化合物中，以增强一种或多种性质，如核酸酶抗性、药物代谢动力学或对靶核酸的亲合力。在1998年，反义化合物(福米韦生(fomivirsen)；由IsisPharmaceuticalsInc.,Carlsbad,CA开发)为第一种从美国食品药品监督管理局(FDA)获得销售许可的反义药物，并且目前为AIDS患者中巨细胞病毒(CMV)诱发的视网膜炎的治疗。新的化学修饰改进了反义化合物的效力和效能，揭示了经口递送的可能性并且增强了皮下施用、减少了副作用的可能性并在患者方便性上产生改进。增加反义化合物的效力的化学修饰允许施用较低剂量，所述较低剂量减小了毒性的可能性并且降低治疗的总成本。增加降解抗性的修饰使从体内清除较慢，从而允许较不频繁的给药。不同类型的化学修饰可组合在一种化合物中以进一步优化化合物的效能。载脂蛋白C-III(也称为APOC3、APOC-III、ApoCIII和APOC-III)是HDL和富含甘油三酯(TG)的脂蛋白的成分。ApoCIII水平升高与升高的TG水平和疾病如心血管疾病、代谢综合征、肥胖症和糖尿病相关联(Chan等,IntJClinPract,2008,62:799-809；Onat等,Atherosclerosis,2003,168:81-89；Mendivil等,Circulation,2011,124:2065-2072；Mauger等,J.LipidRes,2006.47:1212-1218；Chan等,Clin.Chem,2002.278-283；Ooi等,Clin.Sci,2008.114:611-624；Davidsson等,J.LipidRes.2005.46:1999-2006；Sacks等,Circulation,2000.102:1886-1892；Lee等,ArteriosclerThrombVascBiol,2003.23:853-858)。ApoCIII通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)和通过干扰脂蛋白结合到细胞表面的糖胺聚糖基质来抑制脂解作用，而减慢富含TG的脂蛋白的清除率(Shachter,Curr.Opin.Lipidol,2001,12,297-304)。反义技术作为用于降低某些基因产物的表达的有效手段而出现并且可证明在许多关于ApoCIII调节的治疗、诊断和研究应用中有独特适用性。先前已公开了靶向ApoCIII的反义化合物和用于抑制ApoCIII的相关方法(参见例如，美国专利7,598,227、美国专利7,750,141、PCT公布WO2004/093783、PCT公布WO2012/149495和PCT/US14/016546，所有参考案均以引用方式并入本文)。靶向ApoCIII的反义化合物ISIS-APOCIIIRx已经在I和II期临床试验中进行测试。然而，尚没有靶向ApoCIII的反义化合物被批准用于商业用途，因此，仍然需要为患者提供另外的且更有效的治疗选项。专利技术概述在某些实施方案中，本公开提供缀合反义化合物。在某些实施方案中，本公开提供包含与核酸转录物互补的反义寡核苷酸的缀合反义化合物。在某些实施方案中，本公开提供包括使细胞与包含与核酸转录物互补的反义寡核苷酸的缀合反义化合物接触的方法。在某些实施方案中，本公开提供包括使细胞与包含反义寡核苷酸的缀合反义化合物接触并且降低细胞中核酸转录物的量或活性的方法。去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)先前已有描述。参见例如，Park等，PNAS第102卷，第47期，第17125-17129页(2005)。所述受体在肝脏细胞尤其是肝细胞上表达。此外，已显示，包含三个N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)配体的聚簇的化合物能够结合ASGP-R，从而导致化合物被摄取到细胞中。参见例如，Khorev等，BioorganicandMedicinalChemistry16,9，第5216-5231页(May2008)。因此，包含所述GalNAc聚簇的缀合物已用来促进将某些化合物摄取到肝脏细胞(确切地是肝细胞)中。例如，已显示，某些含有GalNAc的缀合物在体内增加双链siRNA化合物在肝脏细胞中的活性。在所述情况下，含有GalNAc的缀合物通常连接至siRNA双链体的有义链。因为在反义链最终与靶核酸杂交之前丢弃有义链，所以存在很少关于缀合物将干扰活性的问题。通常，缀合物连接至siRNA的有义链的3’末端。参见例如，美国专利8,106,022。本文描述的某些缀合物基团比先前描述的缀合物基团更有活性和/或更易于合成。在本专利技术的某些实施方案中，缀合物连接至单链反义化合物，包括但不限于基于RNA酶H的反本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含修饰寡核苷酸和缀合物基团的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且包含含有与SEQ ID NO:3的核碱基3533至3552的等长度部分互补的至少8个连续核碱基的部分的核碱基序列，其中所述修饰寡核苷酸的所述核碱基序列与SEQ IDNO:3至少80％互补。/n
【技术特征摘要】
20130501 US 61/818,442;20130515 US 61/823,826;20131.一种包含修饰寡核苷酸和缀合物基团的...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·P·普拉卡什，P·P·塞思，E·E·斯韦兹，M·J·格雷厄姆，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。