一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种2‑氨基‑6‑氯嘌呤的合成方法，属于有机合成领域。本发明专利技术提供的合成方法包括如下步骤：向反应容器中加入2‑乙酰氨基‑6羟基嘌呤、六氯丙酮、有机碱以及氯化亚砜，加热回流反应2h‑48h，蒸馏除去二氯亚砜，加入碱液A，反应1h‑12h，调节pH值至7.0‑7.5，分离纯化，即得目标产物2‑氨基‑6‑氯嘌呤。本发明专利技术大大减少了含氮含磷试剂的使用，相应地减少了含氮含磷废水的排放，有利于大规模工艺生产。

【技术实现步骤摘要】
一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法。
技术介绍
2-氨基-6-氯嘌呤是一种白色粉末状固体，不溶于水，易溶于氢氧化钠溶液，是一种重要的医药中间体。在当前的应用中，2-氨基-6-氯嘌呤主要用于生产Penciclovir、Famciclovir等一系列抗病毒药物。在一些文献报道中，2-氨基-6-氯嘌呤还可以用于合成抗癌药物、消炎药物以及降血压药物。现有技术中，2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法主要有氯气喷雾法、直接氯化法以及先氨基保护再氯化法等三种。其中，氯气喷雾法是以鸟嘌呤和五硫化磷为原料，再用氯气喷雾，便得到目标产物，但是该方法使用的五硫化磷的分解产物会产生异味，污染环境，并且硫代鸟嘌呤不稳定，因此产物收率在50％-60％之间。直接氯化法是以鸟嘌呤和磷酰氯为原料，在相转移催化剂的存在下发生反应，该合成方法工艺简单，反应是简单，但是产率偏低，仅有30％-42％左右。先氨基保护再氯化法主要有两条路径，第一条路径是鸟嘌呤与DMF在三氯氧磷的存在下反应得到中间产物再经水解得到2-氨基-6-氯嘌呤，该路径虽然便捷高效，但是会产生大量的含磷含氮废水，不利于工业化应用；第二条路径是鸟嘌呤先乙酰化，得到2,9-二乙酰基鸟嘌呤后再用三氯氧磷氯化，水解脱去9位上的乙酰基即得目标产物，但是该路径存在两个问题，一是鸟嘌呤乙酰化的反应时间过长通常需要十几个小时才能反应完全，二是采用了三氯氧磷作为氯化剂会导致产生含磷量较高的废水。专利
技术实现思路
本专利技术是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种产生含氮含磷污水较少的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法。本专利技术提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，具有这样的特征，包括如下步骤：向反应容器中加入2-乙酰氨基-6羟基嘌呤、六氯丙酮、有机碱以及氯化亚砜，加热回流反应2h-48h，蒸馏除去二氯亚砜，加入碱液A，反应1h-12h，调节pH值至7.0-7.5，分离纯化，即得目标产物2-氨基-6-氯嘌呤，优选地，碱液A为质量分数为5％-20％的氢氧化钠水溶液，上述方法的反应式如下：在本专利技术提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：还包括如下步骤：将2-氨基-6-氯嘌呤加入到碱液B中，加入脱色剂脱色，过滤，取滤液，调节pH值至7.0-7.5，分离纯化，即得纯化的2-氨基-6-氯嘌呤，该步骤的目的是在于提纯脱色，进一步纯化产物，优选地，碱液B为质量分数为5％-10％的氢氧化钠水溶液。在本专利技术提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的干燥失重为0.8％-5％，优选地，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的干燥失重为1％-3％。在本专利技术提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，有机碱为脂肪族有机碱。在本专利技术提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，有机碱为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、吡啶、三乙烯二胺(DABCO)、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1-甲基咪唑、四甲基胍(TMG)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基哌啶、N-甲基二环己胺以及N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的任意一种或多种。在本专利技术提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤与六氯丙酮的摩尔比为1：(1-5)。在本专利技术提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤与二氯亚砜的摩尔体积比为0.25mol：(300-600)mL。在本专利技术提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤与有机碱的摩尔比为1：(0.01-0.10)。在本专利技术提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的制备方法包括如下步骤：步骤A，以鸟嘌呤以及乙酰化试剂为原料，反应得到双乙酰化中间体；步骤B，将双乙酰化中间体在碱性条件下水解，分离纯化，即得2-乙酰氨基-6羟基嘌呤，上述方法的反应式如下：在本专利技术提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤A中还添加了酰化反应催化剂，步骤A得到反应时间为2h-10h，优选为2h-5h，酰化反应催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。在本专利技术提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，酰化反应催化剂与鸟嘌呤的摩尔比为(0.01-0.05)：1。专利技术的作用与效果根据本专利技术所涉及的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，因为使用了六氯丙酮作为氯化剂，使用了二氯亚砜作为溶剂，所以，本专利技术的大大减少了含氮含磷试剂的使用，相应地减少了含氮含磷废水的排放，有利于大规模工艺生产。附图说明图1是本专利技术的实施例1制得的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的液相谱图；图2是2-氨基-6氯嘌呤标准对照品的的液相谱图；以及图3是本专利技术的实施例2制得的-氨基-6氯嘌呤的液相谱图。具体实施方式为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本专利技术作具体阐述。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用试剂均为市售分析纯。下述实施例中，收率均为分离收率，纯度均通过液相测定。<实施例1>2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的合成方法本实施例提供的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的制备方法包括如下步骤：步骤1，将鸟嘌呤(10g，66.2mmol，1eq)、乙酸酐(100g，0.980mol)以及四丁基溴化铵(0.47g，1.46mmol，0.022eq)加入到反应容器中，升温至110℃，搅拌反应2h，随后降温至25℃，静置2h，有固体析出，过滤，将固体与滤液分离，固体在50℃下烘干，即得15.2g2-乙酰氨基-9-乙酰基-6羟基嘌呤，单步收率为97.6％，滤液在85℃下减压浓缩，分离乙酸后可以回收套用；步骤2，将步骤1得到的2-乙酰氨基-9-乙酰基-6羟基嘌呤溶解于50mL二氯甲烷(DCM)中，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌8h，静置分层，取有机相，减压浓缩除去二氯甲烷，得2-乙酰氨基-6羟基嘌呤粗品，50℃下干燥，即12.2g2-乙酰氨基-6羟基嘌呤，单步收率为97.8％，两步反应累计收率95.4％。图1是本专利技术的实施例1制得的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的液相谱图。如图1所示，本实施例制得的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的纯度为99.8％。<实施例2>2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的合成方法中催化剂的筛选本实施例中，筛选了2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：/n向反应容器中加入2-乙酰氨基-6羟基嘌呤、六氯丙酮、有机碱以及氯化亚砜，加热回流反应2h-48h，蒸馏除去二氯亚砜，加入碱液A，反应1h-12h，调节pH值至7.0-7.5，分离纯化，即得目标产物2-氨基-6-氯嘌呤。/n

【技术特征摘要】
1.一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
向反应容器中加入2-乙酰氨基-6羟基嘌呤、六氯丙酮、有机碱以及氯化亚砜，加热回流反应2h-48h，蒸馏除去二氯亚砜，加入碱液A，反应1h-12h，调节pH值至7.0-7.5，分离纯化，即得目标产物2-氨基-6-氯嘌呤。


2.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，还包括如下步骤：
将所述2-氨基-6-氯嘌呤加入到碱液B中，加入脱色剂脱色，过滤，取滤液，调节pH值至7.0-7.5，分离纯化，即得纯化的2-氨基-6-氯嘌呤。


3.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于：
其中，所述2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的干燥失重为1％-5％。


4.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，
其中，所述有机碱为N,N-二甲基乙酰、吡啶、三乙烯二胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1-甲基咪唑、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基二环己胺以及N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或多种。


5.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，
其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆茜，赵鑫，刘海港，
申请(专利权)人：上海凌凯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31