一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学上的应用技术

本发明专利技术涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在Bcr‑Abl或PARP相关疾病如肿瘤中的用途。B‑K(Ia)B‑Cy1‑K(Ib)B‑Cy1‑Cy2‑K(Ic)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑K(Id)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑Cy4‑K(Ie)。

【技术实现步骤摘要】
一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学上的应用
本专利技术涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在Bcr-Abl或PARP相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。
技术介绍
慢性粒细胞白血病(chronicmyelogenousleukemia，CML)是自我更新的造血干细胞恶性骨髓增生性疾病，约90％的患者外周血细胞中可以检测到一种异常染色体—PH染色体。9号染色体的Bcr基因与22号染色体的c-Abl基因形成了新的基因序列Bcr-Abl(Breakpointclusterregion-Abelson)融合基因。该基因编码的P210蛋白质增强了酪氨酸激酶的活性，从而产生了细胞凋亡的抑制作用，这与慢性粒细胞白血病的发生有着密切关联。第一个小分子靶向抗肿瘤药物是伊马替尼(imatinib)，它可以有效抑制Bcr-Abl激酶，然而随着不同种类的突变型Bcr-Abl激酶的出现,伊马替尼却无可奈何。第二代Bcr-Abl激酶抑制剂主要针对伊马替尼耐药的突变型Bcr-Abl,并同时出现了作用于多靶点的治疗慢性粒细胞白血病的抑制剂,但这些都无法对T315I突变型Bcr-Abl激酶起效。第三代Bcr-Abl激酶抑制剂主要针对T315I突变型Bcr-Abl激酶,包括单独抑制以及与其他药物协同作用,同时也正在尝试提高药物的选择性,减少不良反应的发生。PARP全称为poly-ADP-ribosepolymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程；该蛋白家族由17个成员组成，包括PARP1、PARP2等。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤点脱落。被束缚在DNA上的PARP在DNA复制时会使DNA复制停滞，进一步导致BER受制。此时，细胞会激发同源重组修复，BRCA1、BRCA2和其他称为“类BRCA”的蛋白在同源重复修复中起到重要作用。因此在BRCA突变的癌细胞中，同源重组修复则无法进行。再加上PARP的功能受到了抑制，使癌细胞只能进行容易出错的DNA双链修复方式，导致癌细胞死亡。PROTAC(proteolysistargetingchimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。而目前已有文献和专利相继报道了Protac技术应用于Bcr-Abl激酶抑制剂，且有一定的降解作用(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,807–810；J.Med.Chem.2019,62,9281-9298；WO2017079267)。因此，有必要开发新型的Bcr-Abl激酶抑制剂或PARP抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与Bcr-Abl或PARP相关的疾病。
技术实现思路
本专利技术开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全的Bcr-Abl抑制剂或PARP抑制剂，用于治疗与Bcr-Abl或PARP相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。本专利技术开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解Bcr-Abl或PARP的抑制剂与E3泛素连接酶的PROTAC化合物，用于治疗与Bcr-Abl或PARP相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。本专利技术涉及一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物，B-K(Ia)B-Cy1-K(Ib)B-Cy1-Cy2-K(Ic)B-Cy1-Cy2-Cy3-K(Id)B-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-K(Ie)在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4；在某些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4；在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自Rb1、Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，Rb3选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代，n1、n2或n3各自独立的选自0、1、2、3或4；在某些实施方案中，B选自Rb1、Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，Rb3选自H、甲基或环丙基，所述的甲基或环丙任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代，n1、n2或n3各自独立的选自0、1、2、3或4；在某些实施方案中，B选自Rb3选自甲基，n1、n2或n3选自0；在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；在某些实施方案中，Cy1、Cy本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物，/nB-K (Ia)/nB-Cy1-K (Ib)/nB-Cy1-Cy2-K (Ic)/nB-Cy1-Cy2-Cy3-K (Id)/nB-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-K (Ie)/nB选自

【技术特征摘要】
20200221 CN 2020101080441;20200226 CN 2020101204551.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物，
B-K(Ia)
B-Cy1-K(Ib)
B-Cy1-Cy2-K(Ic)
B-Cy1-Cy2-Cy3-K(Id)
B-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-K(Ie)
B选自
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
或者B选自Rb3选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代)，n1、n2或n3各自独立的选自0、1、2、3或4；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
环E或F各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环，所述的杂芳环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4。


3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、6-12元含氮杂螺环或7-10元杂桥环，所述杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自


4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环戊基并哌啶、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
K选自
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。


5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
K选自


6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自其中左侧与B连接；
或者通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自其中左侧与B连接；
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自其中左侧与B连接；
或者通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自其中左侧与B连接；
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自






其中左侧与B连接；
或者通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自其中左侧与B连接；
通式(Ie)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3-Cy4选自其中左侧与B连接。


7.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
K选自


8.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
K选自


9.根据权利要求8所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自


10.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，何平，叶飞，李凯，廖鹏飞，宣兆利，王健民，李瑶，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51