一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法，采用4‑哌啶基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、4‑正丁基吡啶或4‑吡咯烷基吡啶作为催化剂，化合物I和二乙胺进行胺解反应时，反应温度较低，催化剂的选择性高，在充分反应的同时，减少了噻唑开环副产物的生成，得到的中间产物的收率和纯度高；经过简单的分液分离，即可与盐酸成盐，得到目标产物杂质X，具体合成路线如下，杂质X的纯度和收率高，收率达到90％以上，纯度达到99％，后处理简单，适于工业化生产。本发明专利技术制备的盐酸阿考替胺新杂质X，为盐酸阿考替胺原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在盐酸阿考替胺原料药中的含量。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法。
技术介绍
功能性消化不良(functionaldyspepsia，FD)又称消化不良，是一种原发于胃和十二指肠区域的症状，是一种临床常见的症候群。根据罗马III诊断标准，常规检查未发现代谢性、系统性或器质性病变，在六个月时间里有三个月以上出现上腹痛、餐后饱胀不适、上腹灼烧感、早饱中的一项或者多项的症状，即为功能性消化不良。盐酸阿考替胺是由安斯泰来(Astellas)制药和泽里新药株式会社联合开发，于2013年2月在日本被批准用于治疗功能性消化不良(FD)。这是世界上第一个FD治疗药物，具有良好的市场前景。盐酸阿考替胺(CAS号：773092-05-0)，其化学名为N-{2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-噻唑-4-甲酰胺单盐酸盐三水合物，其主要作用机制为通过选择性抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱在胆碱能神经末梢的数量，从而促进胃肠道蠕动和改善胃排空。盐酸阿考替胺的合成工艺研究中发现了新杂质，但在盐酸阿考替胺工艺杂质研究报道中未见阐述，目前也尚未在SCIFINDER中搜索到其结构信息。根据人用药品注册标准国际协调会(ICH)要求，为了保证用药安全，有必要对活性药物成分(API)中每个杂质进行安全性评估，并建立保证其安全性的杂质含量限度，另外不同起始物料和制备工艺生产的API也存在引入不同新杂质的安全风险，更有必要对产生的新杂质进行结构确认，为毒理学研究提供基础，从而制定安全含量限度，既可以为API工艺合成条件控制提供参考，也可以满足药品制备的要求。因此，针对盐酸阿考替胺原料药合成工艺中发现的新杂质进行研究非常必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种盐酸阿考替胺杂质(杂质X)。本专利技术的另一个目的是提供上述盐酸阿考替胺杂质的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供上述盐酸阿考替胺杂质(杂质X)在检测盐酸阿考替胺方面的应用。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供的盐酸阿考替胺杂质(X)，其结构式如下：盐酸阿考替胺杂质(杂质X)，是由本专利技术的专利技术人在分析多个批次的盐酸阿考替胺有关物质图谱中发现的未知杂质，并针对发现的未知杂质进行了分离，再分别进行了结构鉴定，例如，1H-NMR、13C-NMR和质谱，确认了杂质X的化学结构式。在盐酸阿考替胺原料药的制备过程中针对性的制定了减少生成和去除方法，并作为杂质对照品，监控在成品中的含量限度，使其在盐酸阿考替胺原料药中含量限度小于0.05％，从而保证盐酸阿考替胺原料药的安全性。目前国内外公开多种盐酸阿考替胺的合成路线报道，其中常见的合成路线如下所示：在上述合成路线中，在制备化合物5时，以化合物4为原料，与N,N-二异丙基乙二胺进行反应的过程中，容易引入乙二胺与化合物4进行反应，在与盐酸进行成盐反应的过程中，会生产副产物杂质X；或者化合物5易脱除异丙基，在与盐酸进行成盐反应的过程中，也会生成副产物杂质X。其中，杂质X的结构式如下所示：杂质X的结构和盐酸阿考替胺的结构很相似，在制备盐酸阿考替胺的过程中会残留在成品中，从而影响产品质量。因此，探索杂质X的制备方法对于盐酸阿考替胺的制备以及质量研究显得尤为重要。一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，它包括如下步骤：(1)将化合物I、催化剂、二乙胺和溶剂I混合均匀后，在60～90℃的条件下进行化学反应制备中间产物；其中，催化剂为4-哌啶基吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-正丁基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；(2)待步骤(1)中得到的反应液降温20～30℃，静置后分液分离，将分离后得到的棕色油状物与溶剂II混合，于0～40℃的条件下，添加盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至1.5～4.5，待反应结束后，搅拌析晶，过滤，干燥，得到杂质X；具体合成路线如下：其中，化合物I化学名称为：2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑。杂质X为本专利技术提及的盐酸阿考替胺杂质，其化学名称为：2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺)-N-(2-氨基乙基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。对于酯的胺解反应，一般是将酯与胺在加入有机溶剂或者以胺自身作为溶剂的条件下，升温至回流温度进行胺解反应，在反应的过程中蒸馏出生成的醇，从而使反应向生成酰胺的方向进行。对于化合物I而言，由于其结构的特殊性，与乙二胺进行胺解反应需要在较高的温度下进行，而且反应程度不高，效率低。同时，由于化合物I结构中的噻唑环在较高的温度条件下容易发生开环反应，从而导致反应过程中副产物较多，得到的中间产物纯度和收率较低，导致后续成盐反应时，杂质X的收率和纯度。针对上述问题，本专利技术以化合物I和二乙胺为原料，尝试采用目前常用的催化剂，例如，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，制备中间产物时，对反应温度的要求高，易产生副产物，效率低，从而导致中间产物的收率和纯度偏低，影响后续成盐反应时，杂质X的收率和纯度。而采用本专利技术的催化剂，在严格控制催化剂用量的条件下，选择性高，降低了反应温度，于较低的温度下即可催化化合物I与二乙胺进行胺解反应制备中间产物，避免化合物I结构中的噻唑环在较高的温度条件下容易发生开环反应，减少了副产物的生成，提高了中间产物的收率和纯度，副产物含量低。在步骤(1)中，所选择的催化剂为4-哌啶基吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-正丁基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，为了取得更好的效果，所选择的催化剂可以为4-哌啶基吡啶或4-二甲氨基吡啶，特别是，以4-哌啶基吡啶作为催化剂，效果最佳。对于本专利技术而言，化合物I与催化剂的摩尔比为1:0.2～1.0，可以但不局限于1:0.2、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1.0，为了使中间产物获得更好的收率和纯度，从而提高后续成盐反应时，杂质X的收率和纯度，化合物I与催化剂的摩尔比优选为1:0.4～0.8，进一步优选地，化合物I与催化剂的摩尔比为1:0.4。在步骤(1)中，在不加催化剂的条件下，以化合物I和二乙胺为原料制备中间产物时，对反应温度的要求高，反应温度为105～115℃，化合物I不能完全反应，容易发生副反应，导致中间产物的收率和纯度偏低。在添加本专利技术提及的催化剂的条件下，可以明显降低反应温度，反应温度为60～90℃，化合物I即可充分反应，且能够减少因噻唑开环而产生的副产物，得到较高纯度和收率的中间产物，明显提高了后续成盐反应时，杂质X的收率和纯度。对于本专利技术而言，在步骤(1)中，胺解反应时反应温度过高或者过低，不利于整个反应的进行，当反应温度过高时，容易产生副反应，降低反应的收率和纯度；而反应温度过低时，容易导致化合物I不能完全反应，胺解反应的温度为60～90℃，可以但不局限于60℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃，在反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸阿考替胺杂质，其结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿考替胺杂质，其结构式如下所示：





2.权利要求书1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将化合物I、催化剂、二乙胺和溶剂I混合均匀后，在60～90℃的条件下进行化学反应制备中间产物；所述催化剂为4-哌啶基吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-正丁基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；
(2)待步骤(1)中得到的反应液降温20～30℃，静置后分液分离，将分离后得到的棕色油状物与溶剂II混合，于0～40℃的条件下，添加盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至1.5～4.5，待反应结束后，搅拌析晶，过滤，干燥，得到杂质X；具体合成路线如下：





3.根据权利要求书2所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与催化剂的摩尔比为1:0.2～1.0，优选为1:0.4～0.8，更优选为1:0.4。


4.根据权利要求书2所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂为4-哌啶基吡啶或4-二甲氨基吡啶，优选为4-哌啶基吡啶。


5.根据权利要求书2所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：周力，薛亚军，王华娟，
申请(专利权)人：南京海纳医药科技股份有限公司，南京海纳制药有限公司，南京一诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32