用于治疗淋巴瘤的EZH2抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及通过向对其有需要的受试者给予EZH2抑制剂或其药物组合物来治疗癌症的方法。本权利要求书定义了用于治疗非霍奇金淋巴瘤的特定亚型的方法，这些方法包括向受试者给予EZH2抑制剂。优选的EZH2抑制剂包括他折司他(EPZ‑6438E7438)和其他化合物。还定义了剂量和方案。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗淋巴瘤的EZH2抑制剂本申请是2015年6月17日递交的申请号为201580036258.X，专利技术名称为“用于治疗淋巴瘤的EZH2抑制剂”的分案申请。相关申请本申请要求2014年6月17日提交的美国专利申请号62/013,522；和2014年8月12日提交的美国专利申请号62/036,265的权益和优先权。这些申请中每个的内容通过引用以其整体而特此并入。
技术介绍
已经将EZH2(一种组蛋白甲基转移酶)与各种癌症相联系。具体地说，在一系列癌症(诸如淋巴瘤、白血病和乳腺癌)中发现了EZH2的突变和/或过度活性。持续需要作为用于在抗癌治疗中使用的EZH2抑制剂的新药剂。
技术实现思路
在一个方面，本披露的特征在于用于治疗或预防对其有需要的受试者的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法。该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂。该方法可以包括一个或多个以下特征。在一个实施例中，NHL选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、生发中心来源的淋巴瘤、非生发中心来源的淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤和其他非霍奇金淋巴瘤亚型。在一个实施例中，NHL为生发中心来源的淋巴瘤。在一个实施例中，NHL为非生发中心来源的淋巴瘤。在一个实施例中，NHL为滤泡性淋巴瘤。在一个实施例中，NHL为PMBCL。在一个实施例中，NHL为边缘区淋巴瘤。在一个实施例中，NHL为伯基特淋巴瘤。<br>在一个实施例中，NHL为其他非霍奇金淋巴瘤亚型。在一个实施例中，NHL为EZH2野生型B细胞淋巴瘤，例如，具有非突变的野生型EZH2蛋白的NHL细胞。在一个实施例中，NHL为EZH2突变型B细胞淋巴瘤，例如，具有突变型EZH2蛋白的NHL细胞。在某些实施例中，非生发中心来源的淋巴瘤为活化B细胞(ABC)淋巴瘤。在一个实施例中，非生发中心B细胞淋巴瘤为EZH2野生型B细胞淋巴瘤，例如，具有非突变的野生型EZH2蛋白的淋巴瘤细胞。在另一个实施例中，非生发中心B细胞淋巴瘤为EZH2突变型B细胞淋巴瘤，例如，具有突变型EZH2蛋白的淋巴瘤细胞。在一个实施例中，生发中心来源的淋巴瘤为EZH2野生型B细胞淋巴瘤，例如，具有非突变的野生型EZH2蛋白的淋巴瘤细胞。在另一个实施例中，生发中心来源的淋巴瘤为EZH2突变型B细胞淋巴瘤，例如，具有突变型EZH2蛋白的淋巴瘤细胞。在一个实施例中，滤泡性淋巴瘤(FL)、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)或边缘区淋巴瘤(MZL)为EZH2野生型生发中心B细胞淋巴瘤，例如，具有非突变的野生型EZH2蛋白的生发中心B细胞淋巴瘤细胞。在另一个实施例中，滤泡性淋巴瘤(FL)、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)或边缘区淋巴瘤(MZL)为EZH2突变型生发中心B细胞淋巴瘤，例如，具有突变型EZH2蛋白的生发中心B细胞淋巴瘤细胞。在一个实施例中，口服给予EZH2抑制剂。在一个实施例中，受试者是人。在一个实施例中，EZH2抑制剂为具有以下化学式的EPZ-6438(他折司他(tazemetostat))：或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，以每日大约100mg至大约3200mg的剂量向受试者给予EZH2抑制剂。在一个实施例中，以大约100mgBID至大约1600mgBID的剂量向受试者给予EZH2抑制剂。在一个实施例中，以大约100mgBID、200mgBID、400mgBID、800mgBID或1600mgBID的剂量向受试者给予EZH2抑制剂。在一个实施例中，EZH2抑制剂为化合物(A)、(B)、(C)或(D)：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。任何以上方面和实施例都可以与任何其他方面或实施例组合。除非另外限定，否则本文所用的全部技术与科学术语具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数。尽管可以在本专利技术的实践或测试中使用类似于或等效于本文所述的方法和材料的方法和材料，但适合的方法和材料描述如下。本文提及的所有公开、专利申请、专利以及其他参考文献通过引用结合。不承认本文所引用的参考文献是所要求的专利技术的现有技术。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，材料、方法以及实例仅仅是说明性的并不意在是限制性的。本专利技术的其他特征和优点从以下详细说明和权利要求书将是清楚的。附图说明当结合附图时，从以下详细说明将更清楚地理解以上和其他特征。图1示出了用他折司他(EPZ-6438)进行的首次人体内1期试验E7438-G000-001(NCT01897571)的概述。图2示出了患者肿瘤类型。图3示出了NHL患者人口统计数据。图4示出了他折司他(EPZ-6438)的药代动力学。图5示出了替代组织中的PK-PD：EZH2抑制。图6示出了试验的不良事件。图7示出了NHL患者中的总体最佳反应。图8示出了靶病变活性。图9示出了原发性纵膈B细胞淋巴瘤中的CR(完全反应)。图10示出了具有野生型EZH2的滤泡性淋巴瘤中的CR。图11示出了具有突变型EZH2淋巴瘤(Y646H)的DLBCL中的反应。具体实施方式EZH2为组蛋白甲基转移酶，它是PRC2复合物的催化亚基，PRC2复合物催化组蛋白H3上的赖氨酸27(H3-K27)的单至三甲基化。组蛋白H3-K27三甲基化是抑制接近组蛋白修饰位点的特定基因的转录的机制。已知这种三甲基化是癌症(如前列腺癌)中表达改变的癌症标记物(参见例如，美国专利申请公开号2003/0175736；通过引用以其整体并入本文)。其他研究为EZH2表达调节异常、转录抑制和致瘤性转化间的功能联系提供了证据。瓦拉姆巴利(Varambally)等人(2002)自然(Nature)419(6907):624-9科利尔(Kleer)等人(2003)美国国家科学院院刊(ProcNatlAcadSciUSA)100(20):11606-11。EZH2甲基化活性在生发中心B细胞的调节和活化中起重要作用。EZH2蛋白水平在B细胞活化后增加。活化后，B细胞寄居在淋巴器官的生发中心，在其中发生体细胞高频突变，一个与抗凋亡基因和检查点调节子的抑制相关的过程。EZH2甲基化事件靶向参与B细胞增殖、分化和成熟的基因，包括CDKN1A(在细胞增殖中起作用)、PRDM1(在B细胞分化中起作用)和IRF4(在B细胞分化中起作用)。B细胞成熟并离开生发中心后，B细胞内的EZH2水平降低。然而，B细胞成熟后的EZH2存在和活性与几种淋巴瘤相关，包括生发中心B细胞淋巴瘤等等。EZH2的异常活化或失调见于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的许多常见亚型：弥漫性大B本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂，其中该NHL选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、生发中心来源的淋巴瘤、非生发中心来源的淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤和其他非霍奇金淋巴瘤亚型。/n

【技术特征摘要】
20140617 US 62/013,522;20140812 US 62/036,2651.一种用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂，其中该NHL选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、生发中心来源的淋巴瘤、非生发中心来源的淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤和其他非霍奇金淋巴瘤亚型。


2.如权利要求1所述的方法，其中该NHL为DLBCL。


3.如权利要求1所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：海克·凯尔哈克，L·奥特森，L·瑞德曼，萨拉·K·克努森，L·丹尼尔·约翰斯顿，
申请(专利权)人：EPIZYME股份有限公司，卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US