一种2-吡咯烷酮衍生物的组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2‑吡咯烷酮衍生物组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明专利技术所述的2‑吡咯烷酮衍生物组合物含有包括2‑吡咯烷酮衍生物和掩味载体的固体分散体。所述制备方法包括：将2‑吡咯烷酮衍生物与掩味载体混合，然后采用热熔挤出法或喷雾干燥法，制得2‑吡咯烷酮衍生物固体分散体。本发明专利技术提供的2‑吡咯烷酮衍生物组合物，其掩味效果好，可以有效掩盖2‑吡咯烷酮衍生物的不良味道，服用口感好，同时不影响药物释放，能够增加患者使用顺应性。所述制备方法能够简单地获得掩味效果较好的组合物，可以用于工业化生产中。

【技术实现步骤摘要】
一种2-吡咯烷酮衍生物的组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种2-吡咯烷酮衍生物组合物及其制备方法，具体涉及含有布瓦西坦固体分散体的组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
布瓦西坦(英文名brivaracetam，商品名)，化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基四氢-1H-吡咯-1-基]丁酰胺，化学结构式如下：布瓦西坦是一种2-吡咯烷酮衍生物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，在临床上可用于顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的成年患者辅助治疗，还可以用于治疗儿童癫痫。美国FDA的布瓦西坦药品标签等资料显示，布瓦西坦原料药为白色至灰白色结晶粉末，不吸湿，易溶于水，乙腈和丙酮等溶剂，它在pH为1.2的缓冲液，pH为4.5的缓冲液和pH为7.4的缓冲液中易溶，是BCS为I类的药物(高溶高渗药物)。实际给药中发现布瓦西坦存在以下问题：布瓦西坦原料药苦涩味道非常明显，不仅如此，布瓦西坦还因具有非常高的水溶解度(溶解度超过0.85g/mL)，因此在口腔中能迅速溶解；而味道是影响病人服药顺应性的重要因素。基于此，在制剂中掩盖其不良味道很重要，但普通掩味技术掩盖布瓦西坦的不良味道存在较大的难度。专利申请WO2010006929中提到了加入甜味剂如阿斯巴甜和矫味剂如橙味香精的掩味技术，但专利技术人经过实验，发现并不能达到很好的掩味效果。鉴于此，有必要研究一种掩味效果较好的布瓦西坦组合物，掩盖布瓦西坦药物的不良味道，改善患者的用药顺应性。本专利技术旨在提供一种能够有效掩盖布瓦西坦不良味道的组合物及其制备方法。本专利技术提供的布瓦西坦组合物掩味效果好，口感佳，能有效掩盖布瓦西坦的不良味道，同时不影响药物释放，能提高患者用药顺应性，该组合物还可进一步制备成颗粒剂、口崩剂、混悬剂、溶液剂等口服剂型，但不局限于上述几种剂型。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术提供的布瓦西坦组合物，其含有：包括布瓦西坦和掩味载体的布瓦西坦固体分散体。本专利技术提供的布瓦西坦组合物，其中的固体分散体通过降低布瓦西坦与味蕾接触的药量，从而能有效掩盖布瓦西坦的不良味道，其服用口感好，不影响药物释放，能有效提高药物的使用顺应性。所述的布瓦西坦固体分散体，可以通过喷雾干燥工艺或热熔挤出工艺制备。喷雾干燥工艺制备的布瓦西坦固体分散体粒径小，制成口崩片后，不会产生砂砾感；热熔挤出工艺制备的固体分散体，通过粉碎过筛，也能获得较小粒子，制成口崩片，也不会产生砂砾感，并且不会因为粉碎破坏颗粒而带来额外的苦味。喷雾干燥工艺是采用雾化器将原料液分散为雾滴，并用热气体(空气、氮气或过热水蒸汽)干燥雾滴而获得产品的一种干燥方法；其工艺简单，在干燥塔内可直接将溶液或混悬液制成粉末产品；通过调整处方和工艺参数，可获得粒径满足需求和流动性较好的粉末颗粒。因此，经喷雾干燥后获得的固体分散体可直接与其他辅料进行混合，压片，简化了工艺。热熔挤出工艺可在高分子材料玻璃化转变温度之上对其进行处理，促使热塑性粘合剂和/或聚合物、活性成分达到分子水平的有效混合；其制备固体分散体，不需要引入有机溶剂或水，整个挤出过程持续时间短，获得的热熔挤出产品经过简单的粉碎过筛处理，即可用于下一步工艺，直接与其他辅料进行混合压片。本专利技术中采用喷雾干燥工艺或热熔挤出工艺制备固体分散体，工艺简单，掩味效果好，口感好。本专利技术第一方面，提供一种布瓦西坦组合物，该组合物包含固体分散体，所述固体分散体包含布瓦西坦和掩味载体。本专利技术第二方面，提供一种布瓦西坦固体分散体的制备方法，该方法包括采用喷雾干燥工艺或者热熔挤出工艺。术语定义本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。在本专利技术的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现±10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如±1％、±2％、±3％、±4％或±5％的差异。BCS：生物药剂学分类；mg：毫克；kg：千克；mL：毫升；mol：摩尔；℃：摄氏度；rpm：转/分钟；h：小时；min：分钟；s：秒。DSC：差示扫描量热法；TGA：热重分析法；XRD：X-射线粉末衍射。本专利技术中，固体分散体是活性成分高度分散于载体中形成的一种分散系统，其中，活性成分可以以分子分散形式存在，可以以晶体分散形式存在，可以以玻璃样无定形相存在或无定形粉末分散；活性成分和载体的低共熔混合物也包括在本专利技术所述的固体分散体中。所述布瓦西坦固体分散体中，布瓦西坦可以以无定形式或晶体形式存在。专利技术详述布瓦西坦原料药苦涩味道非常明显，同时还有非常高的水溶解度(溶解度超过0.85g/mL)。现有技术表明固体分散体技术常用于难溶性药物的增溶。制备固体分散体的载体主要包括亲水性载体(如共聚维酮VA64，KollidonVA64等)和疏水性载体(如山嵛酸甘油酯等)。专利技术人通过研究意外发现，利用固体分散体技术，疏水性载体比亲水性载体更能掩盖易溶性药物布瓦西坦的不良味道，但专利技术人发现疏水性载体——低熔点蜡脂类掩味材料如甘油棕榈酸硬脂酸酯(商品名：Precirol)、山嵛酸甘油酯(商品名：Compritol)、硬脂酸、氢化蓖麻油等会抑制药物的释放。基于现有技术的不足，本专利技术经过深入研究和考察，提供了一种基于疏水性载体的布瓦西坦组合物，疏水性载体选自甲基丙烯酸聚合物和明胶中的至少一种，该组合物在有效掩盖布瓦西坦不良味道的同时，不会影响药物的释放，服用口感好，能够增加患者使用顺应性。本专利技术第一方面，提供一种布瓦西坦组合物，该组合物包含固体分散体，所述固体分散体包含布瓦西坦和掩味载体。专利技术人发现掩味载体比例越高，掩味效果越好，但载体比例过高，会导致单剂量重量过大，导致制剂成药性不好。因此，所述布瓦西坦组合物中，布瓦西坦与掩味载体的重量比可以为1:1-1:99。在一些实施方式中，布瓦西坦与掩味载体的重量比为1:1-1:50，或者为1:1-1:15，或者为1:2-1:10。在一些实施方式中，布瓦西坦与掩味载体的重量比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布瓦西坦组合物，包含固体分散体，所述固体分散体包含布瓦西坦和掩味载体。/n

【技术特征摘要】
20200221 CN 20201010729621.一种布瓦西坦组合物，包含固体分散体，所述固体分散体包含布瓦西坦和掩味载体。


2.根据权利要求1所述的布瓦西坦组合物，其中，所述布瓦西坦与所述掩味载体的重量比为1:1-1:99，或者为1:1-1:50，或者为1:1-1:15，或者为1:2-1:10。


3.根据权利要求1或2所述的布瓦西坦组合物，其中，所述掩味载体包括选自甲基丙烯酸聚合物和明胶中的至少一种。


4.根据权利要求1-3任一项所述的布瓦西坦组合物，所述组合物在pH为6.4的介质中5min的溶出率为85％以上。


5.根据权利要求1-4任一项所述的布瓦西坦组合物，所述组合物在人口腔中停留不超过60s无苦味。


6.根据权利要求1-5所述的布瓦西坦组合物，所述组合物还包括选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂中的至少一种；所述填充剂包括选自甘露醇，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，乳糖，麦芽糖醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪志辉，黄心，游劲松，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44