新晶体型的依度沙班及其制备方法技术

当前市场销售中的依度沙班对甲苯磺酸一水合物存在结晶性非常差，被水分抑制稳定性，固体色呈米黄色，并且在制剂时难以进行压片的问题。因此，本发明专利技术为克服作为依度沙班对甲苯磺酸一水合物的问题的结晶性、吸湿性及制剂的简易性的球状的依度沙班游离碱新晶体型，可作为血栓性疾病的预防和/或治疗药，用作有用的药剂学组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新晶体型的依度沙班及其制备方法
当前市场销售中的依度沙班对甲苯磺酸一水合物存在结晶性非常差，被水分抑制稳定性，固体色呈米黄色，并且在制剂时，难以进行压片的问题。因此，本专利技术涉及克服作为依度沙班对甲苯磺酸一水合物的问题的结晶性、吸湿性及制剂的简易性的球状的依度沙班游离碱新晶体型及其制备方法。
技术介绍
依度沙班(Edoxaban)为韩国授权专利公报第10-0863113号及第10-1708528号中所记载的N-(5-氯吡啶-2-基)-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基环己基)乙二酰胺，其由以下结构式(化学式1)表示。化学式1依度沙班为呈现激活凝血X因子(FXa)的抑制作用，并对预防和/或治疗血栓性疾病有用的化合物。其在韩国授权专利公报第10-1424843号及第10-1708528号中揭示为依度沙班对甲苯磺酸一水合物的晶体型，其为以里先安(Lixiana)的商品名在市场上销售的片剂产品的主要成分。在韩国授权专利公报第10-1424842号的依度沙班医药组合物专利中公开盐酸盐及对甲苯磺酸一水合物等。在韩国授权专利公报第10-1708528号中公开依度沙班对甲苯磺酸一水合物的晶体型1型和2型相关内容，当通过一般的结晶化方法进行制备时，再现性地获取晶体型1型和2型时存在问题，通过蒸汽吸附法和使用二噁烷及二甲基亚砜之类的一般的溶剂和其他溶剂的非常复杂的方法来获取晶体型。并且，据报告，即使使用根据韩国授权专利公报第10-1708528号的方法进行结晶化，依度沙班对甲苯磺酸一水合物晶体型的结晶性也非常差，基于吸湿的稳定性弱。并且，目前报告的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的固体为呈米黄色的固体，据报告，当在剂型过程中进行压片时，因高的粘结性和静电力而难以规定地进行压片，且粒子的流动性也低，目前急需努力改善这种问题。在中国公开专利公报CN105753888A中揭示依度沙班游离碱的合成制法，在中国公开专利公报CN107663213A中揭示依度沙班游离碱三水合物晶体型。但是，在中国公开专利公报CN107663213A中未揭示根据可判断晶体型的粉末X射线衍射(PXRD)图案及温度差示扫描量热法(DSC)相关晶体型的分析结果。因此，本专利技术人试图通过中国公开专利公报CN107663213A中揭示的实施例来制备依度沙班游离碱三水合物晶体型，却失败。确认到这是因为多晶体形态均混合而呈现，无法获取单晶体本身(图4)。并且，当前市场销售中的依度沙班对甲苯磺酸一水合物之类的酸加成盐与水分具有亲和性，因而存在对水分及相对湿度的稳定性的问题，从而抑制依度沙班的保管及储存过程中的稳定性。但是，当开发为这种依度沙班游离碱形态的晶体型时，因游离碱本身为中性分子故不与水分具有亲和性而可改善保管及储存过程中的稳定性。但是，当前揭示的依度沙班盐及晶体型中不存在依度沙班游离碱无水晶体型，球状的晶体形状的依度沙班游离碱晶体型也不存在。球状晶体粒子为通过球状结晶化以复杂的方法来制备的特别的晶体形状。该球状形态的晶体不仅提高作为制剂的简易性的粘结性、流动性、静电力，还在提高固体形态的稳定性方面起到重要的作用。因此，制备该球状晶体粒子的方法为需要非常高难度结晶化技术的方法，其方法非常复杂(Crystals2019，9，53)。因此，本专利技术人以新的无水晶体型确保依度沙班游离碱，以改善作为依度沙班酸加成盐的问题的结晶性、固体色、基于水分的稳定性制剂的简易性。因此，本专利技术人公开既是热力学上稳定，吸湿性低，从而在常温条件下容易保管，呈现高的结晶性，固体色呈白色且容易压片的球状晶体粒子，又是在不制备酸加成盐的情况下也有利于剂型化的新的无水晶体型的依度沙班游离碱。现有技术文献专利文献(专利文献1)韩国授权专利公报第10-0863113号(专利文献2)韩国授权专利公报第10-1708528号(专利文献3)韩国授权专利公报第10-1424843号(专利文献4)中国公开专利公报CN105753888A
技术实现思路
技术问题本专利技术人克服当前市场销售中的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的低结晶性、复杂的结晶化方法、制剂的简易性、米黄色的固体色、保管及储存过程中的稳定性的问题，并开发具有作为容易剂型化的性质的优秀的粘结性、均匀性，静电力低，具有高的结晶性，呈白色的球状形态的依度沙班游离碱的新的无水晶体型。解决问题的方案根据本专利技术的一实例，本专利技术提供由以下化学式1表示的依度沙班游离碱新晶体型，其特征在于，具有粉末X射线衍射图案，在粉末X射线衍射(PXRD)分析中，在6.633±0.2、11.185±0.2、13.425±0.2、18.057±0.2、18.942±0.2、19.989±0.2、22.431±0.2、25.073±0.2及26.763±0.2中具有特征性峰值。例如，本专利技术的依度沙班游离碱晶体型的一实例的粉末X射线衍射的强度及峰值位置可与下列[表1]相同。[表1](依度沙班游离碱新晶体型的粉末X射线衍射的强度及峰值位置)并且，本专利技术提供在使用密封风扇的温度差示扫描量热法(DSC)分析中升温速度为10℃/分钟时，在吸热起始温度为117.18℃±3℃及吸热温度为121.19℃±3℃、吸热起始温度为299.37℃±3℃、吸热温度为300.13℃±3℃下呈现吸热峰值的依度沙班游离碱的新晶体型。并且，本专利技术提供在热重量(TGA)分析中无100℃之前的热重量减少的无晶体型的依度沙班游离碱。本专利技术人试图要得到作为可克服作为以往的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的问题的低结晶性、基于水分的稳定性、制剂的简易性、固体色的新结晶性固体的依度沙班游离碱。本专利技术人试图克服以往的依度沙班对甲苯磺酸一水合物所存在的缺点，并要得到纯度优秀、物理化学性质及稳定性优秀的依度沙班的新的结晶性游离碱。其结果，本专利技术人开发可制备具有上述优点的依度沙班游离碱的新晶体型的方法及条件，并察明由此制备的依度沙班游离碱具有热力学上稳定且容易进行压片的球状晶体粒子，作为白色固体，其结晶性突出，从而可由其本身用作医药品的主要成分，并且，当制备其他盐原料时，适合用作中间体。根据本专利技术的一实例，表示依度沙班游离碱新晶体型的粉末X射线衍射图案。根据本专利技术的一实例，本专利技术的新晶体型依度沙班游离碱具有图2的温度差示扫描量热法(DSC)分析的热量曲线的特征。根据本专利技术的一实例，本专利技术的新晶体型依度沙班游离碱呈现将无图3的热重量分析(TGA)的100℃之前的基于水分的重量减少作为特征的无水晶体型。本专利技术为克服当前市场销售中的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的低结晶性、晶体色、保管及储存过程中的基于水分的稳定性、制剂的简易性差等问题的、球状晶体粒子形态的依度沙班游离碱的新晶体型，适合用作医药品主要本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依度沙班游离碱晶体型，其特征在于，在粉末X射线衍射分析中，在2θ衍射角6.633±0.2、11.185±0.2、13.425±0.2、18.057±0.2、18.942±0.2、19.989±0.2、22.431±0.2、25.073±0.2及26.763±0.2中具有特征性峰值。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20191218 KR 10-2019-01699271.一种依度沙班游离碱晶体型，其特征在于，在粉末X射线衍射分析中，在2θ衍射角6.633±0.2、11.185±0.2、13.425±0.2、18.057±0.2、18.942±0.2、19.989±0.2、22.431±0.2、25.073±0.2及26.763±0.2中具有特征性峰值。


2.根据权利要求1所述的依度沙班游离碱晶体型，其特征在于，所述晶体型依度沙班游离碱具有图1所示的粉末X射线衍射图案。


3.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：安志薰，
申请(专利权)人：尤尼斯拉医药有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR