V－ATPase活性抑制剂、抗菌剂、药物以及抗菌方法和筛选方法技术

本发明专利技术提供一种包含用式(1)所示的化合物的Na

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】V－ATPase活性抑制剂、抗菌剂、药物以及抗菌方法和筛选方法
本专利技术涉及一种V－ATPase活性抑制剂、抗菌剂、药物以及抗菌方法和筛选方法，特别地，涉及一种能够对导致疾病等的微生物中存在的V－ATPase有效地进行抑制的V－ATPase活性抑制剂、抗菌剂、药物和抗菌方法以及筛选方法。
技术介绍
V－ATPase(V型ATP酶)，存在于真核生物的细胞器膜中，是由复杂的亚基结构构成的超分子复合物。V－ATPase，具有离子运输性的分子马达的功能，ATP的水解能量导致特定的微小亚基一边在膜内进行旋转一边在膜内与膜外之间运输离子。V－ATPase，已知也存在于原核生物(细菌)中，有时会被称作A－ATPase。V－ATPase，是特定的环境下细胞为了进行生育所必需的。例如，在肠球菌中，V－ATPase具有对ATP进行水解并将细胞内的钠离子(Na+)输送到细胞外的功能，因此在高盐浓度以及高pH条件下肠球菌也能够进行生育。另外，在多种病原性微生物中存在与肠球菌类似的V－ATPase，在碱性条件下，对其生育起着重要的作用。因此，对V－ATPase的离子运输功能进行抑制的化合物，可用作引起疾病的病原菌的抗菌剂，作为新的治疗药而备受期待。以往，作为抗菌剂，已知各种各样的化合物。例如，专利文献1中公开了具有特定的结构的2－取代苯并咪唑用作抗菌剂。现有技术文献专利文献专利文献1：美国专利第5942532号公报(权利要求1等)
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题然而，专利文献1的抗菌剂，是一种以作为微生物的组氨酸蛋白质激酶抑制剂而发挥抗菌作用的抗菌剂，不同于对V－ATPase进行抑制的抗菌剂。本专利技术的目的在于，提供一种能够对引起疾病等的细菌的繁殖选择性地且有效地进行抑制的V－ATPase活性抑制剂，包含该V－ATPase活性抑制剂的抗菌剂、药物以及抗菌方法。另外，本专利技术的另一目的在于，提供一种用于高效地进行筛选出这类V－ATPase活性抑制剂的筛选方法。解决技术问题的方法本专利技术人，为了解决上述问题进行了深入研究。结果发现特定的化合物示出了抑制V－ATPase活性的效果，并完成了本专利技术，其中，该特定的化合物具有：芳香环、与芳香环结合的电子提供性基、与芳香环结合且具有双键的任意的取代基。即，本专利技术是一种Na+运输性的V－ATPase活性抑制剂，其特征在于，包含用式(1)表示的化合物：(其中，R1表示：通过氧与相邻的苯基进行结合的从羟基、碳数为1～10的烷氧基以及碳数为1～3的卤代烷氧基中选择的任一种，或者通过氮与相邻的苯基进行结合的从各个烷基的碳数为1～10的二烷基氨基、碳数为2～6的杂环胺以及可具有与碳原子进行结合的取代基的羧酸酰胺基中选择的任一种，或者溴、碘，或者碳数为2～5的直链的烃基。R2表示氢或者碳数为1～3的卤代烷氧基。Z1是：碳数为5～20的脂肪族烃基、碳数为3～20的脂环式烃基、碳数为6～20的芳香族烃基、或碳数为2～20的杂环基，以上任一者均可具有任意的取代基，其中，在与相邻的苯基之间，具有从下式(1－1)～(1－3)中选择的包含双键的结构。＊表示与相邻的苯基结合的键。)在这种情况下，所述用式(1)表示的化合物优选为用下式(2)表示的2－苯基苯并咪唑衍生物：(其中，R1和R2如式(1)中所定义，R3和R4表示：氢原子，碳数为1～4的烷基，或者从氟、氯、溴和碘中选择的卤素原子，R3与R4彼此可以相同也可以不同)。另外，在上述的情况下，是特征在于所述用式(1)表示的化合物是用下式(7)表示的(1,2,4－恶二唑－3－基)苯基衍生物的如权利要求1所示的V－ATPase活性抑制剂：(其中，R7～R14表示：氢原子，碳数为1～4的烷基，氨基，醚基，磺酰基，硼基，或者从氟、氯、溴和碘中选择的卤素原子，R7～R14彼此可以相同也可以不同)。另外，在上述的情况下，优选特征在于，与V－ATPase的膜内转子环(c环)进行结合对活性进行抑制。所述式(1)的化合物，优选为：(Z)－5－(2,4－二(二氟甲氧基)亚苄基)－2－(环戊基氨基)噻唑－4(5H)－酮、(2E,4E,6E,8E)－N－(4－羟基苯基)－3,7－二甲基－9－(2,6,6－三甲基环己基－1－烯－1－基)壬－2,4,6,8－四烯酰胺、5－(4－(壬氧基)亚苄基)嘧啶－2,4,6(1H,3H,5H)－三酮、N,N－二甲基－4－(6－甲基－1H－苯并[d]咪唑－2－基)苯胺)、或者N－(4－(5－((邻甲苯氧基)甲基)－1,2,4－恶二唑－3－基)苯基)噻吩－2－羧基酰胺。本专利技术是一种针对具有V－ATPase的细菌的抗菌剂，其特征在于，包含上述任一项所述的V－ATPase活性抑制剂。另外，本专利技术是一种药物，其特征在于，包含上述的抗菌剂。本专利技术是一种细菌群调节剂，该细菌群调节剂在包含具有V－ATPase的细菌和不具有V－ATPase的细菌的细菌群中选择地使得具有V－ATPase的细菌减少，其特征在于，包含如权利要求1～5中任一项所述的V－ATPase活性抑制剂。另外，本专利技术是一种药物，其特征在于，包含上述的细菌群调节剂。另外，本专利技术是一种抗菌方法，是使用上述的抗菌剂对细菌的繁殖进行抑制的抗菌方法，其特征在于，包括：在具有V－ATPase的细菌中投放所述V－ATPase活性抑制剂的步骤；使得所述V－ATPase活性抑制剂与所述细菌的所述V－ATPase的膜内转子环(c环)进行结合以对所述V－ATPase的活性进行抑制的步骤。另外，本专利技术是一种筛选方法，所述筛选方法用于从试验化合物中选出Na+运输性的V－ATPase活性抑制剂的候选化合物，其特征在于，包括：未处理评价步骤，对于具有V－ATPase的细菌，在试验化合物没有接触所述细菌状态下，在第一pH和比所述第一pH更加碱性侧的第二pH下，评价所述细菌的生存状态；已处理评价步骤，在将试验化合物与所述细菌接触之后，在所述第一pH和所述第二pH下，评价所述细菌的生存状态；候选化合物确定步骤，将所述未处理评价步骤与所述已处理评价步骤的生存状态进行比较，并且将产生了差异的试验化合物确定为所述细菌的抗菌剂的候选化合物。另外，本专利技术是一种抗菌药物，其有效成分是具有V－ATPase抑制活性的化合物。另外，本专利技术是一种抗菌方法，其特征在于，包括：对具有V－ATPase的细菌投放具有V－ATPase抑制活性的化合物的步骤；使得所述V－ATPase活性抑制剂与所述细菌的所述V－ATPase进行结合以对所述V－ATPase的活性进行抑制的步骤。专利技术的效果根据本专利技术，能够提供一种能够对引起疾病等的细菌的繁殖选择性地且高效地进行抑制的V－ATPase活性抑制剂、含有该V－ATPase活性抑制剂的抗菌剂、药物以及抗菌方法。另外，根据本专利技术，能够提供一种用于高效地筛选这样的V－ATPase活性抑制剂的筛选方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Na

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190118 JP 2019-0068191.一种Na+运输性的V－ATPase活性抑制剂，其特征在于，包含用式(1)表示的化合物：



其中，R1表示：通过氧与相邻的苯基进行结合的从羟基、碳数1～10的烷氧基以及碳数1～3的卤代烷氧基中选择的任一种，或者通过氮与相邻的苯基进行结合的从各个烷基的碳数1～10的二烷基氨基、碳数2～6的杂环胺以及可具有与碳原子进行结合的取代基的羧酸酰胺基中选择的任一种，或者溴、碘，或者碳数2～5的直链的烃基；
R2表示氢或者碳数1～3的卤代烷氧基；
Z1是碳数5～20的脂肪族烃基、碳数3～20的脂环式烃基、碳数6～20的芳香族烃基或碳数2～20的杂环基，并且可以具有任意的取代基，其中，在Z1与相邻的苯基之间具有从下式(1－1)～(1－3)中选择的包含双键的结构；＊表示与相邻的苯基结合的键；





2.如权利要求1所述的V－ATPase活性抑制剂，其特征在于，所述用式(1)表示的化合物是用下式(2)表示的2－苯基苯并咪唑衍生物：



其中，R1和R2如式(1)中所定义，
R3和R4表示：氢原子，碳数1～4的烷基，或者从氟、氯、溴和碘中选择的卤素原子，R3与R4彼此可以相同也可以不同。


3.如权利要求1所述的V－ATPase活性抑制剂，其特征在于，所述用式(1)表示的化合物是用下式(7)表示的(1,2,4－恶二唑－3－基)苯基衍生物：



其中，R7～R14表示：氢原子，碳数1～4的烷基，氨基，醚基，磺酰基，硼基，或者从氟、氯、溴和碘中选择的卤素原子，R7～R14彼此可以相同也可以不同。


4.如权利要求1所述的V－ATPase活性抑制剂，其特征在于，与V－ATPase的膜内转子环(c环)进行结合而对活性进行抑制。


5.如权利要求1所述的V－ATPase活性抑制剂，其特征在于，所述用式(1)表示的化合物是：(Z)－5－(2,4－二(二氟甲氧基)亚苄基)－2－(环戊基氨基)噻唑－4(5H)－酮、(2E,4E,6E,8E)－N－(4－羟基苯基)－3,7－二甲基－9－(2,6,6－三甲基环己基－1－烯－1－基)壬－2,4,6,8－四烯酰胺、5－(4－(壬氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：村田武士，清水康辉，亚库西基·法比亚那·利卡，森山克彦，
申请(专利权)人：国立研究开发法人科学技术振兴机构，
类型：发明
国别省市：日本;JP