新化合物及其在治疗中的用途制造技术

本发明专利技术尤其提供本文所定义的化合物，及其在预防或治疗其中抑制N‑肉豆蔻酰基转移酶提供治疗或预防作用的疾病或病症例如癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物及其在治疗中的用途专利
本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的氨基甲酸酯或盐，包括所述氨基甲酸酯的盐，所述化合物具有作为人N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂的活性。本专利技术还涉及所述化合物作为药物的用途，特别是在治疗其中抑制人N-肉豆蔻酰转移酶提供治疗或预防效果的疾病或病症中的用途。所述疾病包括病毒感染(例如人鼻病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、脊髓灰质炎病毒、口足病(footandmouthdisease)和肠病毒71型感染)和过度增殖性疾病(例如癌症，包括B细胞淋巴瘤和白血病)。专利技术背景N-肉豆蔻酰转移酶(NMT)是一种单体酶，广泛存在于真核生物中。NMT催化肉豆蔻酸(饱和14-碳脂肪酸)从肉豆蔻酰辅酶A(myr-CoA)到含有N-末端甘氨酸的蛋白质底物的不可逆共翻译转移，形成酰胺键(Farazi,T.A.，G.Waksman和J.I.Gordon，J.Biol.Chem.，2001.276(43)：39501-39504页)。人NMT有两种类型：人NMT1(HsNMT1)和人NMT2(HsNMT2)。已建议将抑制人NMT作为治疗或预防各种疾病或病症的靶点，例如过度增殖性疾病(例如癌症，诸如人类结直肠癌、胆囊癌、脑肿瘤、以及淋巴瘤例如B细胞淋巴瘤)(ReshMD.1993.Biochern.Biophys.Acta1115，307-22；BertiaumeLG,BeuachampE，WO2017011907)和病毒感染例如HIV(GottlingerHG，SodroskiJG，HaseltineWA.1989.Proc.Nat.Acad.Sci.USA86：5781-85；BryantML，RatnerL.1990.Proc.Natl.Acad.Sci.USA87：523-27)和人鼻病毒(HRV)(DavisMP，Bottley,G，BealesLP，Killington,RA，RowlandsDJ，Tuthill,TJ，2008JournalofVirology824169-4174；MousnierA，BellAS，SwiebodaDP，Morales-SanfrutosJ，Perez-DoradoI，BranniganJA，NewmanJ，RitzefeldM，Hutton,JA，GuedanA，AsforAS，Robinson,SW，Hopkins-NavratilovaI，WilkinsonAJ，JohnstonSL，LeatherbarrowRJ，TuthillTJ，SolariR，TateEW2018NatureChemistry10(6)599-606)，CorbicRamljakI，StangerJ，Real-HohnA，DreierD，WimmerL.，Redlberger-FritzM，FischlW，KlingelK，MihovilovicMD，BlaasD，KowalskiH，PLOSPathogens14(8)：e1007203)。由于NMT在活体系统的蛋白质运输、介导蛋白质-蛋白质相互作用、稳定蛋白质结构和信号转导方面起着关键作用，抑制NMT酶能破坏多种蛋白质途径。这是一个有吸引力的特点，以降低例如微生物感染和增生性病症治疗或预防中形成耐药的风险。NMT有两个结合口袋。一个是myr-CoA结合口袋，另一个是肽结合口袋。迄今报道的大多数NMT抑制剂都靶向肽结合口袋。先前已经公开作为NMT抑制剂的活性化合物，参见例如WO00/37464(Roche)，WO2010/026365(UniversityofDundee)，WO2013/083991(ImperialInnovationsLimited)和WO2017/001812(ImperialInnovationsLimited)。然而，仍然需要另外的作为N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的活性化合物，特别是将对人N-肉豆蔻酰基转移酶非常强的抑制作用与口服给药具有适当药代动力学特征(例如长的半衰期和良好的口服生物利用度)组合的那些化合物。令人惊讶地，本专利技术人现在已发现具有非常特定的取代模式的某一子集的氯苯基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物是人N-肉豆蔻酰基转移酶的强效抑制剂(它们具有高的酶和细胞效力)，并兼具高效力和良好的代谢稳定性，特别是长的体内半衰期。该化合物也是口服生物可利用的，并且当口服给药时，已显示预防小鼠的肿瘤生长。所述特性的组合使得或预期使得本专利技术的化合物尤其适合用作药物，特别是用于治疗疾病例如癌症的口服给药药物。专利技术简述本专利技术提供式(I)化合物，其药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐，其中R1是H或-CH3；且R2是H或F(下文中称为“本专利技术化合物”)。更具体地讲，本专利技术提供式(Ia)或(Ib)的化合物，或者式(Ia)或(Ib)化合物的药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐：其中R1是H或CH3。优选地，本专利技术化合物是式(Ia)化合物或其药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐，特别是式(Ia)化合物或药学上可接受的氨基甲酸酯或盐，包括所述氨基甲酸酯的盐，尤其是式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术进一步提供包含根据本专利技术化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术还提供根据本专利技术的化合物或根据本专利技术的药物组合物，其用作药物。本专利技术还提供根据本专利技术的化合物或根据本专利技术的药物组合物，其用于预防或治疗其中抑制人N-肉豆蔻酰基转移酶提供治疗或预防作用的疾病或病症。本专利技术还提供根据本专利技术的化合物在制备用于预防或治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症中抑制人N-肉豆蔻酰基转移酶提供治疗或预防作用。本专利技术还提供治疗或预防其中抑制人N-肉豆蔻酰基转移酶在个体中提供治疗或预防作用的疾病或病症的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的根据本专利技术的化合物或根据本专利技术的药物组合物。本专利技术还提供套盒(akitofparts)，其包含：(a)第一药物组合物，其包含根据本专利技术人NMT抑制剂和药学上可接受载体；和(b)第二药物组合物，其包含另外的治疗剂，适当地是另外的人N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂，以及药学上可接受的载体。附图简述图1显示用实施例1(“NMTi”)或对照(磷酸盐缓冲液(“PBS”))治疗10天的注射MDAMB231细胞并具有至少50mm3肿瘤肿块的小鼠的肿瘤生长速率。图2显示用实施例1(“NMTi”)或对照(磷酸盐缓冲液(“PBS”))治疗10天的注射MDAMB231细胞并具有至少50mm3肿瘤肿块的小鼠的平均重量。专利技术详述本专利技术提供式(I)化合物或其药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐，其中R1是H或-CH3；且R2是H或F。本专利技术的化合物是NMT抑制剂。本专利技术人已发现式(I)化合物是人本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181219 GB 1820659.91.式(I)化合物或其药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐，



其中R1是H或-CH3；且
R2是H或F。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(Ia)或(Ib)化合物：






或其药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐；
优选地，所述化合物是式(Ia)化合物或其药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自：



及其药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是



或其药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是



或其药学上可接受的酰胺、氨基甲酸酯或盐，包括所述酰胺或氨基甲酸酯的盐。


6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的化合物，以及药学上适当的载体。


7.根据权利要求6所述的组合物，其还包含其他治疗物质。


8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或者权利要求6或权利要求7所述的组合物，其用作药物。


9.根据权利要求8所述的化合物或组合物，其用于预防或治疗其中抑制N-肉豆蔻酰基转移酶提供治疗或预防作用的疾病或病症。


10.根据权利要求9所述应用的化合物或组合物，其中所述疾病或病症选自过度增殖性疾病、病毒感染、神经病、局部缺血、骨质疏松症、糖尿病、自身免疫性疾病和炎性疾病。


11.根据权利要求9或10所述应用的化合物或组合物，其中所述疾病或病症是过度增殖性疾病，并且其中所述过度增殖性疾病是癌症。


12.根据权利要求11所述的化合物或组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·W·塔特，A·S·贝尔，
申请(专利权)人：帝国理工学院创新有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB