【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2,6-双(((1H-苯并[D]咪唑-2-基)硫)甲基)吡啶和N2,N6-二苄基吡啶-2,6-二甲酰胺衍生物以及相关化合物作为磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂用于治疗癌症专利
本专利技术涉及可用于医药，特别是在哺乳动物中(优选在人类中)治疗或预防癌性疾病，特别是易感于磷酸肌醇3-激酶突变或由磷酸肌醇3-激酶突变引起的癌症疾病中的化合物。本专利技术进一步涉及包含此类化合物，任选地与其他药学活性化合物一起的药物组合物，以及包含此类化合物或药物组合物的药物制剂。本专利技术进一步公开了制备此类化合物的方法和测定磷酸肌醇3-激酶α或突变酶的活性的测定法。
技术介绍
致癌作用是正常细胞转化为癌细胞的过程。它的特征是在细胞、遗传和表观遗传学水平上的变化进展，最终改变了细胞的程序使其经历不受控制的细胞分裂，从而大部分形成了恶性肿块。尽管已经公认致癌作用在很大程度上是癌基因的不规则活化和/或肿瘤抑制剂失活(导致各种病理变化)的结果，但是致癌作用的原因是多种多样的或未知的。此外，致癌作用途径涉及许多基因、因子和条件，它们本身及其相互作用仍然非常复杂或不清楚。因此，抗癌药物的开发很大程度上是基于反复试验的运气，而社会上仍然缺乏有效的抗癌药。市场上大多数药物均设计为直接与其生物学靶标的主要活性位点(也称为正构位点)结合。变构调控剂相比正构调控剂具有重要的优势：它们的选择性可以更高，因为变构位点的保守性更低(Bagal等人，J.Med.Chem.,62:247-265(2019))，它们可以改变蛋白质水平或在细胞内的...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180824 GR 2018-029811.式(I)的化合物
其互变异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物、前药或药学上可接受的盐，其中
L独立地为H或OH；
X独立地为N或C；
Y独立地为H或＝O；
Z独立地为S或NH；
R1独立地为单环或多环芳基、杂芳基或环烷基，并且任选地选自：
R2独立地是羟基，氢，氟，氯或溴中的至少一种；和
Y1独立地为C、O、S、NH或N，其中Y1为O、S和NH的定义优选应用于五元芳族环系，而Y1为N的定义优选应用于六元环。
2.权利要求1的化合物，(I)，其中，
L是H；
X是N；
Y是H；
Z是S；
R1选自以下任一种：取代或未取代的环己基，取代或未取代的四氢吡喃、哌啶、硫代环己烷、二氧杂环己烷、哌嗪、吗啉、吡喃、噁嗪、噻嗪、取代或未取代的苯基、吡啶或嘧啶，或以下片段之一：
R2独立地是羟基、氢、氟、氯或溴中的至少一种；和
Y1独立地为C、O、S、NH或N，其中Y1为O、S和NH的定义优选应用于五元芳族环系，而Y1为N的定义优选应用于六元环。
3.权利要求1的化合物，其中
L是H；
X是N；
Y是羰基；
Z为NH；
R1选自以下任何一种：取代或未取代的环己基，取代或未取代的四氢吡喃、哌啶、硫代环己烷、二氧杂环己烷，哌嗪、吗啉、吡喃、噁嗪、噻嗪、取代或未取代的苯基、吡啶或嘧啶，或以下片段之一：
R2独立地是羟基、氢、氟、氯或溴中的至少一种；
Y1独立地为C、O、S、NH或N，其中Y1为O、S和NH的定义优选应用于五元芳族环系，而Y1为N的定义优选应用于六元环。
4.权利要求1的化合物，其中
L是H；
X是N；
Y独立地为H或羰基；
Z独立地为S或NH；
R1选自以下片段：
R2独立地是羟基、氢、氟、氯或溴中的至少一种；和
Y1独立地为C、O、S、NH或N，其中Y1为O、S和NH的定义优选应用于五元芳族环系，而Y1为N的定义优选应用于六元环。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其具有下式之一：
(a)式(II)
或其药学上可接受的盐；
(b)式(III)
或其药学上可接受的盐；或者
(c)式(IV)
或其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的化合物，任选地还包含一种或多种其他治疗剂。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述一种或多种其他治疗剂选自下组：
10-羟基喜树碱，17-烯丙基氨基-格尔德霉素，2-甲氧基抗霉素A3，3,4-二氯异香豆素，4-羟基苯基视黄酰胺(4-Hydroxyphenylretinamide)，9-顺式视黄酸，阿比特龙(Abiraterone)，曲妥珠单抗美坦(Ado-TrastuzumabEmtansine)，阿霉素，阿法替尼(Afatinib)，N-(3-氯苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-1,1,3-三氰基丁-1,3-二烯，阿地白介素，阿仑单抗(Alemtuzumab)，氨磷汀，阿那曲唑(Anastrozole)，茴香霉素，阿非迪霉素(Aphidicolin)，三氧化二砷，天冬酰胺酶菊欧文氏杆菌(Erwiniachrysanthemi)，阿瓦斯汀，阿昔替尼(Axitinib)，N-[2(S)-(2(R)-2-氨基-3-巯基丙基氨基)-3-甲基丁基]-L-苯丙氨酰-L-蛋氨酸三氟乙酸盐，卡介苗，双酚A二缩水甘油醚，苯达莫司汀，β-拉帕醌，桦木酸，贝伐单抗，贝沙罗汀(Bexarotene)，比卡鲁胺(Bicalutamide)，双苯甲酰亚胺，博来霉素，硼替佐米，博舒替尼(Bosutinib)，布舍瑞林(Buserelin)，白消安，卡巴他赛，卡博替尼-S-苹果酸，Calpeptin，喜树碱，咖啡酸苯乙酯，卡培他滨，卡普雷萨(凡德他尼(Vandetanib))，卡铂，卡铂，卡非佐米，卡莫司汀，西妥昔单抗，苯丁酸氮芥，环格列酮(Ciglitazone)，顺铂，氯膦酸盐，氯法拉滨，卡博替尼(Cometriq)，克唑替尼(Crizotinib)，姜黄素(Curcumin)，环[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val]，环己酰亚胺，环杷明，环磷酰胺，环孢菌素A，环丙孕酮，阿糖胞苷，D12-前列腺素J2，达布拉非尼(Dabrafenib)，达卡巴嗪，更生霉素，达沙替尼，道诺霉素，地加瑞克(Degarelix)，地诺单抗(Denosumab)，地塞米松，多西他赛，多柔比星(Doxorubicin)，依布硒啉(Ebselen)，玫瑰树碱(Ellipticine)，恩杂鲁胺(Enzalutamide)，表柔比星，厄洛替尼，依托泊苷，依维莫司，依西美坦，氟达拉滨，氟尿嘧啶，氟他胺，亚叶酸，氟维司群(Fulvestrant)，吉非替尼，格尔德霉素(Geldanamycin)，吉西他滨，染料木黄酮(Genistein)，姜醇，卡莫司汀植入剂(GliadelWafer)，胶霉毒素，戈瑟瑞林，2-氯-5-硝基苯甲酰苯胺，2-氨基-6-溴-α-氰基-3-(乙氧羰基)-4H-1-苯并吡喃-4-乙酸乙酯，Hinokitiol，羟基脲，索布佐生(Sobuzoxane)，伊达比星，异环磷酰胺，伊马替尼，吲哚美辛，伊匹木单抗(Ipilimumab)，伊立替康，伊沙匹隆(Ixabepilone)，兰瑞肽(Lanreotide)，拉帕替尼，来那度胺，来曲唑，甲磺酸乐伐替尼(Lenvatinib)，乐卫玛(Lenvima)，亚叶酸(Leucovorin)，亮丙瑞林(Leuprolide)，洛莫司汀，甲孕酮，甲地孕酮，美法仑，Mepesuccinate，巯基嘌呤，Mesna，甲氨蝶呤，甲氧基维拉帕米，苄氧羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-leucinal，丝裂霉素C，米托蒽醌，N,N-二甲基鞘氨醇，奈拉滨(Nelarabine)，尼洛替尼(Nilotinib)，纳武单抗(Nivolumab)，奥曲肽，奥法木单抗(Ofatumumab)，寡霉素A，Omacetaxine，奥沙利铂，紫杉醇，帕米膦酸钠(Pamidronate)，帕尼单抗(Panitumuma)，帕唑帕尼(Pazopanib)，培门冬酶(Pegaspargase)，培美曲塞，派姆单抗(Pembrolizumab)，帕妥珠单抗，Pifithrin，普乐沙福(plerixafor)，鬼臼毒素，泊马度胺，波纳替尼(Ponatinib)，强的松，2,2-双(羟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮，丙卡巴嗪，二氯化镭223，雷替曲塞，雷帕霉素，重组人乳头瘤病毒(HPV)二价疫苗，重组HPV四价疫苗，重组HPV二价，疫苗，重组HPV四价疫苗，重组干扰素α-2b，瑞戈非尼(Regorafenib)，白藜芦醇，所有反式视黄酸，Rheumatrex，利妥昔单抗，咯利普兰(Rolipram)，Roscovitine，粗糠紫毒素(Rottlerin)，紫草素(Shikonin)，Sipuleucel-T，西罗莫司，索拉非尼，鞘氨醇，裂殖霉素(Splitomycin)，星形孢菌素，己烯雌酚(Stilboestrol)，链脲菌素，3-(4-二甲基氨基苄亚甲基)-2-吲哚二酮，3-[[(4-二甲基-氨基)苯基]亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，硫化舒林酸，舒尼替尼，他莫昔芬，替莫唑胺，替莫罗莫司(Temsirolimus)，沙利度胺，托泊替康，托瑞米芬，曲美替尼，曲...
【专利技术属性】
技术研发人员：佐伊·库尼娅，阿吉里斯·埃斯特拉迪亚迪斯，安娜·卡佩拉，埃里亚斯·库拉杜罗斯，S·克里斯托弗里迪斯，
申请(专利权)人：雅典学院生物医学研究基金会，雅典农业大学，研究与技术基金会海拉斯，佐伊·库尼娅，阿吉里斯·埃斯特拉迪亚迪斯，安娜·卡佩拉，埃里亚斯·库拉杜罗斯，
类型：发明
国别省市：希腊;GR
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