用于制备病原体灭活的全血的方法和套件技术

本发明专利技术提供了用于制备病原体灭活的全血和其他病原体灭活的血液制品组合物的方法，以及与其相关的套件和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备病原体灭活的全血的方法和套件相关申请的交叉引用本申请要求2018年9月20日提交的美国临时申请62/734,117的优先权权益，其公开内容以引用方式全文并入本文。
本公开涉及病原体灭活的全血以及用于制备病原体灭活的全血和其他血液制品组合物的改进的方法和套件。
技术介绍
病原体灭活(PI)技术正越来越多地用于处理血液制品，以帮助降低输血传播感染和由供体白细胞引起并发症的风险。在某些国家可商购获得的至少三种PI技术在存在或不存在病原体灭活化合物(例如，光敏剂)的情况下利用紫外线处理一种或多种血液制品，诸如血浆、血小板、红细胞和/或全血(参见例如，Schubert,2018；Schlenke,2014；Prowse2013)。此类PI技术包括，例如，基于氨托沙林/UV的系统(Cerus)、基于核黄素/UV的系统(TerumoBCT)以及仅基于UVC光的系统(Macopharma)。处于后期临床开发中的用于处理红细胞(RBC)的至少一种其他PI技术也靶向核酸，其通过使用易碎的病原体灭活化合物(例如，S-303)实现，但不需要紫外线(Henschler2011)。示例性的易碎PI化合物在美国专利6,093,725和6,514,987中有更详细的描述。用于RBC的血液系统利用易碎的靶向核酸的烷基化剂化合物S-303(例如，阿马他林(amustaline))进行病原体灭活。阿马他林是模块化合物，其包含吖啶锚定物(例如，靶向核酸的嵌入剂)、效应子(例如，与亲核物质诸如DNA碱基反应的双烷基化剂基团)和接头(例如，含有可以在中性pH下水解的不稳定酯键的小的柔性碳链)。锚定物通过嵌入螺旋区域中而靶向病原体和细胞的核酸，并且效应子与核酸碱基快速(例如，几分钟)反应形成单加合物并随后交联，从而阻断复制。在数小时内，接头可以水解，从而导致锚定物与效应子解离。用于RBC的血液系统还包括淬灭剂，诸如谷胱甘肽(GSH)，以减少阿马他林的非特异性结合(Henschler2011；美国专利8,900,805)。在将供体RBC单位、阿马他林、GSH和处理溶液混合后，将掺和物转移至孵育袋，在室温下孵育18-24小时以进行病原体灭活和阿马他林水解，然后离心，随后除去含有残余的未水解阿马他林、GSH、处理溶液的溶液并用红细胞添加剂溶液替换，然后储存。还已经针对全血单位展示了使用病原体灭活化合物阿马他林和GSH进行的PI处理。然而，对于全血PI处理，不可执行与用于处理红细胞类似的离心和用新鲜添加剂溶液进行溶液替换的孵育后步骤，并且因此未通过这样的溶液替换步骤除去或减少残余的未水解阿马他林和GSH，如果残余的阿马他林在处理单位中保持高于某些浓度，那么这可能不允许将PI处理的全血单位用于输注到受试者体内。此外，与红细胞处理工艺相比，添加到全血中用于病原体灭活的阿马他林和GSH的体积限制可能影响投配，并从更好地促进化合物转移的处理套件改进中受益。最后，目前的病原体灭活技术(包括阿马他林/GSH系统)的使用可能受到某些限制，特别是在可能无法获得合适设施的地理区域以及血液组分不易获得或不易处理的战区。PI技术通常需要用于一个或多个处理步骤的合适的电源和设备，包括例如在处理过程中提供紫外线暴露的照明装置(例如，氨托沙林/UV和核黄素/UV系统)和/或用于其他处理步骤的装置，诸如使用无菌对接(例如，管焊接)装置将包含血液制品的袋子连接至PI系统(例如，连接至套件、处理装置)和/或离心机、孵育箱、摇杆、搅拌器或其他设备。因此，期望对PI技术和相关处理套件进行改进，从而可以进一步改善血液制品(例如，全血)的病原体灭活，诸如通过减少经过处理的制品中PI化合物的残余水平，改善PI化合物和淬灭剂在血液制品中的投配，和/或在不必需可能需要电源或仅需要适度电力供应(诸如来自便携式电池电源)的设备的情况下提供进行PI处理的机会。
技术实现思路
为了满足这些和其他需要，本文所述的方法、套件和组合物尤其可用于制备病原体灭活的全血和其他病原体灭活的血液制品(例如，RBC、血浆、冷沉淀)组合物，包括例如在组合物中具有降低的病原体灭活化合物残余水平的病原体灭活的全血组合物，这对于后续输注(例如，PI处理的全血组合物的输注)可以是特别有益的。在一个方面，本公开提供了一种制备病原体灭活的全血组合物的方法，其包括：(a)在第一容器中混合(例如，合并、添加)(i)全血组合物，(ii)有效量的病原体灭活化合物(PIC)，以及任选的(iii)有效量的淬灭剂；(b)在第一容器中孵育全血组合物、PIC和任选的淬灭剂的混合物(例如，掺和物)，其条件和持续时间足以灭活病原体，如果存在的话；(c)在无菌条件下将混合物转移至第二容器；以及(d)在第二容器中孵育混合物，其条件和持续时间足以使(i)-(iii)中的至少一个适用：(i)在第二容器中孵育后PIC的浓度比转移步骤(b)时混合物中PIC的浓度小至少25％；(ii)在第二容器中孵育后PIC的浓度比步骤(a)的混合物中PIC的浓度(例如，初始浓度，即孵育步骤(b)之前的浓度)小(例如，低)至少105倍；或(iii)在第二容器中孵育后PIC的浓度为约1nM或更少，从而产生病原体灭活的全血组合物。在一些实施方案中，所述方法包括：(a)在第一容器中混合(例如，合并、添加)(i)全血组合物和(ii)有效量的病原体灭活化合物(PIC)；(b)在第一容器中孵育全血组合物和PIC的混合物，其条件和持续时间足以灭活病原体，如果存在的话；(c)在无菌条件下将混合物转移至第二容器；以及(d)在第二容器中孵育混合物，其条件和持续时间足以使(i)-(iii)中的至少一个适用：(i)在第二容器中孵育后PIC的浓度比转移步骤(b)时混合物中PIC的浓度小至少25％；(ii)在第二容器中孵育后PIC的浓度比步骤(a)的混合物中PIC的浓度小至少105倍；或(iii)在第二容器中孵育后PIC的浓度为约1nM或更少，从而产生病原体灭活的全血组合物。在一些实施方案中，所述方法包括：(a)在第一容器中混合(例如，合并、添加)(i)全血组合物，(ii)有效量的病原体灭活化合物(PIC)，以及(iii)有效量的淬灭剂；(b)在第一容器中孵育全血组合物、PIC和淬灭剂的混合物，其条件和持续时间足以灭活病原体，如果存在的话；(c)在无菌条件下将混合物转移至第二容器；以及(d)在第二容器中孵育混合物，其条件和持续时间足以使(i)-(iii)中的至少一个适用：(i)在第二容器中孵育后PIC的浓度比转移步骤(b)时混合物中PIC的浓度小至少25％；(ii)在第二容器中孵育后PIC的浓度比步骤(a)的混合物中PIC的浓度小至少105倍；或(iii)在第二容器中孵育后PIC的浓度为约1nM或更少，从而产生病原体灭活的全血组合物。在一些实施方案中，所述方法还包括(例如，在孵育步骤(d)之后)将病原体灭活的全血组合物储存在冷藏条件下(例如，冷藏储存、储存在约2℃与约6℃之间)。在一些实施方案中，步骤(a)的混合物(例如，掺和物)中PIC的浓度(例如，初始浓度，即孵育步骤(b)之前的浓度)为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备病原体灭活的全血组合物的方法，其包括：/n(a)在第一容器中混合/n(i)全血组合物；/n(ii)有效量的病原体灭活化合物(PIC)；以及/n任选的(iii)有效量的淬灭剂；/n(b)在所述第一容器中孵育所述全血组合物、所述PIC和任选的所述淬灭剂的混合物，其条件和持续时间足以灭活病原体，如果存在的话；/n(c)在无菌条件下将所述混合物转移至第二容器；以及/n(d)在所述第二容器中孵育所述混合物，其条件和持续时间使得(i)-(iii)中的至少一个适用：/n(i)在所述第二容器中孵育后所述PIC的浓度比转移步骤(c)时所述混合物中所述PIC的浓度小至少25％；/n(ii)在所述第二容器中孵育后所述PIC的浓度比步骤(a)的所述混合物中所述PIC的浓度小至少10

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180920 US 62/734,1171.一种制备病原体灭活的全血组合物的方法，其包括：
(a)在第一容器中混合
(i)全血组合物；
(ii)有效量的病原体灭活化合物(PIC)；以及
任选的(iii)有效量的淬灭剂；
(b)在所述第一容器中孵育所述全血组合物、所述PIC和任选的所述淬灭剂的混合物，其条件和持续时间足以灭活病原体，如果存在的话；
(c)在无菌条件下将所述混合物转移至第二容器；以及
(d)在所述第二容器中孵育所述混合物，其条件和持续时间使得(i)-(iii)中的至少一个适用：
(i)在所述第二容器中孵育后所述PIC的浓度比转移步骤(c)时所述混合物中所述PIC的浓度小至少25％；
(ii)在所述第二容器中孵育后所述PIC的浓度比步骤(a)的所述混合物中所述PIC的浓度小至少105倍；或
(iii)在所述第二容器中孵育后所述PIC的浓度为约1nm或更少，
从而产生所述病原体灭活的全血组合物。


2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述混合物中所述PIC的浓度为至少约0.1mM。


3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中步骤(a)的所述混合物中所述PIC的浓度为约0.1mM至约1.0mM。


4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤(a)的所述混合物中所述PIC的浓度为约0.2mM。


5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中步骤(d)之后所述PIC的浓度小于约2nM。


6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中步骤(d)之后所述PIC的浓度小于约1nM。


7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述PIC包含作为或形成反应性亲电子基团的官能团。


8.如权利要求7所述的方法，其中所述官能团选自由以下组成的组：芥子、芥子中间体和芥子等同物。


9.如权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述官能团是或能够形成吖丙啶鎓离子。


10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述反应性亲电子基团能够与核酸反应。


11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述PIC包含核酸结合配体。


12.如权利要求11所述的方法，其中所述核酸结合配体是嵌入剂。


13.如权利要求12所述的方法，其中所述嵌入剂是吖啶。


14.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述PIC包含连接所述官能团和所述核酸结合配体的易碎接头。


15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述PIC是β-丙氨酸,N-(吖啶-9-基),2-[双(2-氯乙基)氨基]乙基酯。


16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括在所述第一容器中混合全血组合物、有效量的PIC和有效量的淬灭剂。


17.如权利要求16所述的方法，其中步骤(a)的所述混合物中所述淬灭剂的浓度为至少约1mM。


18.如权利要求16或权利要求17所述的方法，其中步骤(a)的所述混合物中所述淬灭剂的浓度为约1mM至约10mM。


19.如权利要求16-18中任一项所述的方法，其中步骤(a)的所述混合物中所述淬灭剂的浓度为约2mM。


20.如权利要求16-19中任一项所述的方法，其中步骤(a)的所述混合物中所述PIC的浓度为约0.2mM并且步骤(a)的所述混合物中所述淬灭剂的浓度为约2mM。


21.如权利要求16-20中任一项所述的方法，其中所述淬灭剂包含巯基，其中所述巯基能够与所述PIC的反应性亲电子基团反应。


22.如权利要求16-21中任一项所述的方法，其中所述淬灭剂包含半胱氨酸或半胱氨酸的衍生物。


23.如权利要求16-22中任一项所述的方法，其中所述淬灭剂是谷胱甘肽或其药学上可接受的盐。


24.如权利要求16-23中任一项所述的方法，其中所述淬灭剂是谷胱甘肽单钠盐。


25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中步骤(a)的所述混合物还包含抗凝剂。


26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述全血组合物还包含抗凝剂。


27.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述第一容器包含抗凝剂并且所述全血组合物与所述抗凝剂在所述第一容器中混合。


28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述全血组合物具有约250mL至约700mL的体积。


29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述全血组合物中抗凝剂与全血的比率为约1:5至约1:9。


30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中通过所述第一容器的第一入口将所述全血组合物添加到所述第一容器中。


31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中将所述全血组合物从包含所述全血组合物的供体采集容器添加到所述第一容器中。


32.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中通过将所述全血组合物从全血供体采集到所述第一容器中来将所述全血组合物添加到所述第一容器中。


33.如权利要求32所述的方法，其中将所述全血组合物从全血供体采集到所述第一容器中。


34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中通过所述第一容器的第一入口将所述PIC和任选的所述淬灭剂添加到所述第一容器中。


35.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中通过所述第一容器的第二入口将所述PIC和任选的所述淬灭剂添加到所述第一容器中。


36.如权利要求34或权利要求35所述的方法，其中通过导管将所述PIC和任选的所述淬灭剂添加到所述第一容器中，所述导管在包含所述PIC的容器(PIC容器)和任选的包含所述淬灭剂的容器(淬灭剂容器)与所述第一容器的入口之间延伸并提供用于将所述PIC从所述PIC容器转移到所述第一容器中并且任选地用于将所述淬灭剂从所述任选的淬灭剂容器转移到所述第一容器中的流体连通路径。


37.如权利要求36所述的方法，其中通过在PIC容器和淬灭剂容器与所述第一容器的入口之间延伸的导管将所述PIC和所述淬灭剂添加到所述第一容器中，并且其中所述导管在一端包括：(a)用于将所述PIC容器联接至所述导管的第一适配器，(b)用于将所述淬灭剂容器联接至所述导管的第二适配器，以及任选的(c)适用于增加所述PIC和所述淬灭剂向所述第一容器中的转移的置换装置。


38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述孵育步骤(b)为约2小时至约24小时。


39.如权利要求38所述的方法，其中所述孵育步骤(b)为约18小时至约22小时。


40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述孵育步骤(b)处于室温下。


41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述转移步骤(c)是通过在所述第一容器与所述第二容器之间延伸的导管进行的。


42.如权利要求41所述的方法，其中所述导管将所述第一容器的第一出口连接至所述第二容器的第一入口。


43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述孵育步骤(d)为约1小时至约8小时。


44.如权利要求43所述的方法，其中所述孵育步骤(d)为约2小时至约4小时。


45.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述孵育步骤(d)处于室温下。


46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其还包括将所述病原体灭活的全血组合物从所述第二容器转移至第三容器。


47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其还包括(e)将所述病原体灭活的全血组合物储存在约2-6℃下。


48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其还包括由所述病原体灭活的全血组合物制备红细胞组合物、血浆组合物或血小板组合物中的一种或多种。


49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其还包括由所述病原体灭活的全血组合物制备血浆组合物，并且由所述血浆组合物制备冷沉淀组合物。


50.一种通过如权利要求1-49中任一项所述的方法制备的病原体灭活的全血组合物。


51.一种通过如权利要求48所述的方法制备的红细胞组合物。


52.一种通过如权利要求49所述的方法制备的冷沉淀组合物。


53.一种将病原体灭活的全血组合物输注到有需要的受试者体内的方法，所述方法包括将通过如权利要求1-47中任一项所述的方法制备的病原体灭活的全血组合物或如权利要求50所述的病原体灭活的全血组合物输注到所述受试者体内。


54.如权利要求53所述的方法，其中所述方法包括将输注管线组件联接至所述第二容器并且将所述病原体灭活的全血组合物输注到所述受试者体内。


55.如权利要求53所述的方法，其中所述方法包括通过联接至所述第二容器的输注管线组件输注所述病原体灭活的全血组合物。


56.一种用于制备病原体灭活的全血组合物的套件，其包括：
(a)用于从供体中抽取全血的血管接入装置；
(b)适用于混合所述全血和病原体灭活化合物(PIC)的第一容器，其中所述第一容器包括至少第一入口和第一出口；
(c)在所述血管接入装置与所述第一容器之间延伸并提供用于将所述全血从所述供体转移到所述第一容器中的流体连通路径的第一导管；以及
(d)包含病原体...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·卡亚迪，A·诺思，M·冯盖茨，A·埃里克森，
申请(专利权)人：塞鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US