多价糖缀合物免疫原性组合物制造技术

公开了针对沙门氏菌(Salmonella)疾病的多价缀合物组合物。本发明专利技术公开了以四价、三价和二价组合的乙二醇缀合物的组合疫苗组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多价糖缀合物免疫原性组合物相关专利申请本申请要求于2018年11月10日提交的印度专利申请第201841017672号的优先权和权益；该印度专利申请的公开内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及多糖缀合物免疫原性组合物诸如疫苗领域。更具体地，本专利技术涉及多糖缀合物组合物领域。本专利技术的组合的缀合物疫苗组合物用于预防针对由沙门氏菌(Salmonella)引起的感染和引起伤寒症(typhoidfever)的非伤寒沙门氏菌(Non-typhoidalSalmonella)感染。专利技术背景在人类中，由肠道沙门氏菌(Salmonellaenterica)引起的感染主要取决于感染的血清变型(serovar)。大多数引起伤寒症的侵入性感染来自被称为肠道沙门氏菌伤寒血清型(SalmonellaentericaserotypeTyphi，S.typhi)；甲型、乙型和丙型肠道沙门氏菌副伤寒血清型(S.entericaserotypesParatyphiA,B,andC)的血清变型。肠道沙门氏菌是能动的需氧或兼性厌氧的革兰氏阴性杆菌，它是非孢子形成细菌，已知会引起临床感染。肠道沙门氏菌涵盖多于2500种已知会引起人类临床感染的血清变体(sero-variant)。人类限制性病原体伤寒沙门氏菌血清变型引起伤寒症，其特征是发热、腹部不适和额部头痛。这些血清变体包括伤寒血清变型和非伤寒血清变型二者。例如，血清变型诸如肠道沙门氏菌鼠伤寒血清变型(SalmonellaentericaserovarTyphimurium，S.Typhimurium)引起自限性胃肠炎，而肠道沙门氏菌伤寒血清变型(SalmonellaentericaserovarTyphi，S.typhi)导致伤寒症。已知这些伤寒血清变体在人类中引起临床感染，但非伤寒血清变型(NTS)可以在婴儿、免疫衰老的老年人和免疫受损人群中引起侵入性临床疾病。因此，这些血清变体共同造成了全世界发病率和死亡率的显著漂移。撒哈拉以南(Sub-Saharan)的群体，特别是儿童，似乎更容易受到伤寒和侵入性NTS(iNTS)疾病的影响，其中学龄儿童更多地受到伤寒的影响，而婴儿和幼儿则受到iNTS的攻击和影响。非伤寒沙门氏菌可以是侵入性的，并且引起副伤寒症，这需要立即用抗生素治疗。在撒哈拉非洲，iNTS感染主要由血清变型诸如肠炎沙门氏菌(S.enteritidis)和鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)引起，导致12％-28％的致死率。一些地区仅表现出伤寒疾病，然而其他地区仅表现出iNTS，并且又其他地区具有这两种类型的感染，这表明地理患病率(geographicprevalence)的可变性。在撒哈拉以南非洲发现的iNTS菌株与在美国和欧洲发现的常规胃肠炎NTS菌株根本不同(fundamentallydistinct)。对鼠伤寒沙门氏菌和肠炎沙门氏菌的分析揭示了与伤寒和副伤寒血清变型中存在的多基因座序列类型和遗传降解模式类似的新的多基因座序列类型和遗传降解模式。对原型撒哈拉以南非洲鼠伤寒沙门氏菌血液分离株的致病型的分析发现，炎症减少且在培养的细胞中细胞内存活率提高，并且在非人类灵长类动物模型中没有腹泻，腹泻是通常与伤寒沙门氏菌相关的表型。尽管正在进行研究工作，但尚未确定iNTS感染的储库(reservoir)，这阻碍了实施传统环境干预以中断传播的能力，Crump等人，“APerspectiveonInvasiveSalmonellaDiseaseinAfrica”Clin.Infect.Dis.61(增刊4)，S235–S240(2015年10月7日在线可用)。尽管若干类型的伤寒疫苗可用，但目前还没有人类NTS疫苗在使用中。美国专利第5,738,855号(ShousunChenSzu等人)教导了制备修饰的糖和免疫原性缀合物的方法。修饰的糖可以是修饰的植物、水果或合成寡糖或多糖，其结构已被改变以便使修饰的糖在抗原性上类似于伤寒沙门氏菌的Vi。修饰的糖可以与运载体缀合，以形成针对伤寒沙门氏菌有免疫原性的缀合物。响应于免疫原性缀合物产生的抗体针对伤寒症是保护性的。美国专利第3,856,935号(RGermanier)教导了关于口服伤寒疫苗和使用伤寒沙门氏菌ty2菌株制备疫苗的方法，所述伤寒沙门氏菌ty2菌株经历紫外线照射。对如此产生的突变体进行筛选，以选择酶尿苷二磷酸半乳糖-4-差向异构酶缺陷的菌株。活疫苗以通常的方式从选择和小心分离的菌株制备。菌株还通过其半乳糖激酶和半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶活性与亲本菌株相比急剧降低来鉴定。中国专利第1404873A号教导了伤寒Vi多糖被共价缀合在运载体蛋白上以形成缀合疫苗，该缀合疫苗可以用于在人类和其他哺乳动物中产生主动免疫，并且用于预防伤寒感染。伤寒Vi多糖与蛋白缀合后，生物体对伤寒Vi抗原的识别方式改变为T细胞依赖性抗原，T细胞依赖性抗原可以用于所有人的免疫，并且具有明显的加强免疫的作用。美国专利第9,011,871号(MyronM.等人)教导了关于多价肠道沙门氏菌血清变型缀合物疫苗，所述多价肠道沙门氏菌血清变型缀合物疫苗包含鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌(S.choleraesuis)、伤寒沙门氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌和乙型副伤寒沙门氏菌的缀合物，其中所述缀合物包含半抗原抗原和运载体抗原，其中半抗原抗原或运载体抗原中的至少一种是肠道沙门氏菌血清变型的特征。该公开内容还提供了用于生产多价缀合物疫苗的肠道沙门氏菌血清变型试剂菌株和用作疫苗的减毒肠道沙门氏菌血清变型。美国专利第9,050,283号(MyronM.等人)涉及减毒沙门氏菌血清变型菌株鼠伤寒沙门氏菌和肠炎沙门氏菌，来源于鼠伤寒沙门氏菌和肠炎沙门氏菌的这些减毒菌株的缀合物疫苗(所述缀合物疫苗包含共价连接至鞭毛蛋白的O多糖)，以及用于在受试者中诱导免疫应答的方法。WO2015/029056A1(Ella等人)教导了用于抵抗伤寒沙门氏菌的稳定的缀合物疫苗制剂，以及在伤寒沙门氏菌的Vi-多糖与作为运载体蛋白的破伤风类毒素之间进行缀合的方法，所述缀合导致产生改进的针对由伤寒沙门氏菌引起的伤寒症的T-依赖性免疫应答。在该专利技术中公开的方法以及所得的制剂能够通过仅单次注射构成完整的疫苗接种时间表引起抵抗伤寒症的免疫，包括在小于2岁的儿童中。针对伤寒Vi的缀合物疫苗于2013年分发。该疫苗已经被给予印度和其他国家的大量婴儿、幼儿、儿童和成人。因此，已经存在关于的安全性和免疫原性的大量追踪记录(trackrecord)。尽管不同形式的伤寒疫苗正在使用中，但没有人类NTS疫苗可用。因此，在本领域中对于提供针对引起伤寒的沙门氏菌感染和引起副伤寒症的非伤寒沙门氏菌感染(NTS)的保护的免疫原性组合物存在需求。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含沙门氏菌的伤寒血清变型和/或非伤寒血清变型的两种或更多种抗原，其中每种抗原与一种或更多种运载体分子缀合。本专利技术的另一个目的是提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含以下中的两种或更多种：/na.肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)的抗原；/nb.鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的抗原；/nc.伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)的抗原；和/或/nd.副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)的抗原，其中每种抗原与一种或更多种运载体分子缀合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181110 IN 2018410176721.一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含以下中的两种或更多种：
a.肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)的抗原；
b.鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)的抗原；
c.伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)的抗原；和/或
d.副伤寒沙门氏菌(Salmonellaparatyphi)的抗原，其中每种抗原与一种或更多种运载体分子缀合。


2.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述一种或更多种运载体分子包括以下中的一种或更多种：破伤风毒素、破伤风毒素重链蛋白、白喉类毒素、破伤风类毒素、假单胞菌(Pseudomonas)外蛋白A、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)类毒素、百日咳鲍特菌(Bordetellapertussis)类毒素、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)类毒素、大肠杆菌(Escherichiacoli)不耐热毒素B亚基、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)外膜复合物、rEPA、流感嗜血杆菌(Hemophilusinfluenzae)蛋白D、鞭毛蛋白FliC、马蹄蟹血蓝蛋白及其片段、衍生物和修饰物。


3.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物还包含药学上可接受的缓冲液。


4.根据权利要求3所述的免疫原性组合物，其中所述药学上可接受的缓冲液包括PBS和Tween80。


5.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物还包含稳定剂。


6.根据权利要求5所述的免疫原性组合物，其中所述稳定剂包括2-苯氧乙醇。


7.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物还包含佐剂。


8.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，其中每种抗原处于约5μg/剂至约30μg/剂的剂量范围。


9.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含两种抗原组分：所述肠炎沙门氏菌的抗原和所述鼠伤寒沙门氏菌的抗原。


10.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里希纳·默斯·艾拉，文卡特桑·拉马沙米，曼达拉普·甘加达尔·奈杜，
申请(专利权)人：巴拉特生物技术国际有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN