治疗非结核分枝杆菌疾病的组合制造技术

本发明专利技术涉及用于在治疗与非结核分枝杆菌(NTM)相关的疾病中使用的贝达喹啉、大环内酯类(例如克拉霉素)以及任选地乙胺丁醇的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗非结核分枝杆菌疾病的组合
本专利技术涉及一种用于在治疗非结核分枝杆菌中使用的组合，其中该组合包含贝达喹啉(例如富马酸贝达喹啉，以商品名销售)、大环内酯类(如克拉霉素或阿奇霉素)和任选的用于在治疗非结核分枝杆菌中使用的另一种组分(如乙胺丁醇)。也可以是这样的组合的一部分的其他组分包括可注射氨基糖苷。
技术介绍
非结核分枝杆菌(NTM)肺疾病是患有先存在的肺疾病症如支气管扩张和COPD(慢性阻塞性肺疾病)的个体中发病率和死亡率的重要原因。鸟型结核分支杆菌复合物(MAC)、脓肿分枝杆菌(Mab)和堪萨斯分枝杆菌是导致NTM肺疾病(NTM-PD)的分支杆菌物种。NTM-PD不同于由结核分枝杆菌引起的肺感染。鸟型结核分支杆菌是MAC的一部分，占NTM阳性痰培养物的70％(尽管存在区域差异)，是人类疾病中涉及的三种NTM-PD物种之一。MAC是常见于水和土壤中的天然存在的生物，经常定居在天然水源，例如室内水系统、热水浴缸和水池。MAC肺疾病(MAC-PD)最常见于绝经后女性和患有潜在的肺疾病(例如囊性纤维化、支气管扩张或免疫缺陷)的患者。临床症状的范围和强度不同，但通常包括慢性咳嗽，常伴有脓性喀痰，同时也可能出现咯血。全身性症状包括不适、疲劳、以及晚期疾病的体重减轻。目前对MAC-PD的治疗涉及延长的抗生素疗法(通常超过18个月)，其中组合至少三种抗生素，包括利福霉素(利福平或利福布汀)、大环内酯类(阿奇霉素或克拉霉素)、乙胺丁醇和/或可注射氨基糖苷(以及其他)，它们与副作用和高失败率有关。鉴于针对MAC显示出大量的体外和临床活性，该治疗方案目前由美国胸科学会(参见AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine[美国呼吸与危重症医学杂志]第175卷,2007,第367页，由Griffith等人代表ATS分支杆菌疾病小组委员会“官方ATS/IDSA声明：非结核分枝杆菌疾病的诊断、治疗以及预防”)和国际指南推荐。最近，阿米卡星脂质体吸入悬浮液(ALIS，)得到了美国FDA批准用于治疗成人MAC-PD，但在其他方面，该疾病/病症替代治疗选择有限或没有替代治疗选择。没有其他抗生素被批准用于治疗MAC-PD，建议使用上述药剂仅仅是经验性的。贝达喹啉是分枝杆菌5'-三磷酸腺苷(ATP)合成酶抑制剂，其已被开发为组合疗法的一部分，用于治疗成人患者中肺多重抗药性结核病(MDR-TB)。在某些情况下，它已在包括美国、俄罗斯、欧盟、日本、南非和韩国在内的地区以商品名获得批准用于该适应证。市场上销售的富马酸贝达喹啉产品是含有100mg贝达喹啉活性成分的片剂。在成年人群体中，欧洲的首次批准涉及在某些情况下(当由于耐药性或耐受性的原因无法制定有效的治疗方案时)使用作为用于肺MDR-TB的适当组合方案的一部分。其中指出(除其他外)应与患者的分离株已被证明在体外敏感的至少三种药物产品组合使用。如果体外测试结果不可用，可以用与患者的分离株可能敏感的至少四种药物产品组合开始治疗。该产品也可通过直接观察疗法(DOT)施用。推荐剂量为：(i)第1-2周：400mg(4片100mg的片剂)，每日一次；(ii)第3-24周：200mg(2片100mg的片剂)每周三次(剂量之间至少48小时)。用治疗的总持续时间是24周。其他组合使用的药物产品，在用治疗完成后，可以继续或应该继续。在产品中，活性成分贝达喹啉呈富马酸盐的形式：(αS,βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，特别是(αS,βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(2E)-2-丁烯二酸盐(1:1)并且可由以下式表示：富马酸盐可以在合适的溶剂(例如异丙醇)的存在下，通过使相应的游离碱与富马酸发生反应来制备。已知贝达喹啉对分枝杆菌(包括耐药株，特别是结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、麻风分枝杆菌、海分枝杆菌、麻风分枝杆菌、溃疡分支杆菌、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、和脓肿分枝杆菌(M.abscessus))显示出活性。该活性成分，包括其盐，显示出抗活跃的、敏感的、易感的分枝杆菌菌株以及潜伏的、休眠的、持久的分枝杆菌菌株的活性。国际专利申请WO2004/011436首次披露了贝达喹啉游离碱的抗分枝杆菌的活性。后来的文件，例如国际专利申请WO2005/117875和WO2006/067048披露了在治疗(尤其是在对耐药结核病和潜伏性结核病的治疗)中的其他用途。国际专利申请WO2008/068231首次描述了富马酸盐作为药物产品的适用性，表明其可接受的生物利用度。贝达喹啉的富马酸盐被描述为非吸湿的和稳定的。本文件还披露了含有富马酸贝达喹啉的某些配制品和片剂的制备。鉴于其在非结核分枝杆菌(尤其是在脓肿分枝杆菌和鸟型结核分支杆菌)中的体外活性，有报道称，它已用于标外用途，如期刊文章Chest[胸]2015；148(2):499-506，由Philley等人“PreliminaryResultsofBedaquilineasSalvageTherapyforPatientswithNontuberculousMycobacterialLungDisease[贝达喹啉作为非结核性分枝杆菌肺疾病患者的挽救疗法的初步结果]”中所述。这篇文章指出，贝达喹啉尚未在临床上对NTM疾病进行测试，并描述了对治疗1-8年的患者进行的小型研究，这些患者已经开始进行贝达喹啉疗法治疗，其中80％具有大环内酯类耐药分离株。贝达喹啉是根据TB试验中使用的剂量施用的，并且在这些研究中，这些患者还接受了伴侣药物(平均为5种)。其指出，显然需要进一步的研究来确定贝达喹啉是否在NTM肺疾病的管理中占有一席之地，如果是的话，还需要指导其适当使用。2018年5月在圣地亚哥的“肺NTM疾病的管理进展”会议上也呈现了摘要和某些结果，其中主题标题为“MacrolideResistantMycobacteriumAviumComplexLungDiseaseTreatedwithBedaquiline[用贝达喹啉治疗的大环内酯类耐药鸟型结核分支杆菌复合物肺疾病]”，并描述了患者(患有大环内酯类耐药MAC肺疾病)根据包装指南施用贝达喹啉，由两名NTM肺疾病医师决定组合使用伴侣药物。结果表明，大环内酯类耐药MAC肺疾病的治疗选择有限，并且贝达喹啉与伴侣疗法一起使用可能是耐药疾病的一种选择。现提供了一种用于临床治疗与NTM相关的疾病的新颖组合。
技术实现思路
本披露提供了一种组合，其包含(例如由以下组成)：贝达喹啉、大环内酯类(例如克拉霉素或阿奇霉素)以及任选地乙胺丁醇。这样的组合用于在治疗与非结核分枝杆菌(NTM)相关的疾病中使用。在实施例中，该组合包含(例如由以下组成)：贝达喹啉、大环内酯类(例如克拉霉素或阿奇霉素)和乙胺丁醇。在实施例中，此类组合用于临床用途(例如在人类受试者中)，即在体内。在实施例中，提本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合，其包含(例如由以下组成)：贝达喹啉、大环内酯类(例如克拉霉素或阿奇霉素)和乙胺丁醇。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190109 US 62/7900591.一种组合，其包含(例如由以下组成)：贝达喹啉、大环内酯类(例如克拉霉素或阿奇霉素)和乙胺丁醇。


2.如权利要求1中所述的组合，用于在治疗与非结核分枝杆菌(NTM)相关的疾病中使用。


3.一种治疗患者中与NTM相关的疾病的方法，该方法包括向该患者施用有效量的组合，该组合包含(例如由以下组成)：
(i)贝达喹啉；
(ii)大环内酯类(例如克拉霉素或阿奇霉素)；以及
(iii)乙胺丁醇。


4.用于如权利要求1中或权利要求2中所述使用的组合，该组合在特定方案中施用，或如权利要求3中所述的方法，其中该向患者施用由特定方案组成，其中(在每种情况下)，该方案包含：
-贝达喹啉的施用：第1-2周：400mg，每日一次(或“qd”)；第3-24周(且任选地长达至52周，即第3-52周)：每周三次(或“tiw”)200mg(剂量之间至少48小时)。


5.如权利要求4所述的组合或方法，其中该方案包含：
-该大环内酯类的施用：例如，当该大环内酯类是克拉霉素时，每天1000mg，例如每天两次500mg(即50...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·罗尼斯，A·S·皮姆，C·坎比利，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE