一种化合物及其类似物作为RORγ调节剂的应用制造技术

一种化合物及其类似物作为RORγ调节剂的应用，涉及医药技术领域。所述化合物为人参二醇及其类似物，所述类似物包括人参三醇、原人参二醇和原人参三醇，以及新合成的类似物。新合成的类似物为基于人参二醇与RORγ三维晶体结构结合模式所设计合成的新型人参二醇类似物。该化合物可在制备治疗或预防与RORγ调节相关的疾病药物中的应用；可在制备治疗或预防与白细胞介素17调节相关的疾病药物中应用。所述化合物或其在药学上可接受的盐，在制备预防或治疗与调节RORγ相关疾病的药物制剂中的应用。在制备与其它预防或治疗与调节RORγ相关疾病的药物制剂联合使用的药物组合物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其类似物作为RORγ调节剂的应用
本专利技术涉及医药
，尤其是涉及一种Panaxadiol人参二醇及其类似物作为维甲酸受体相关的孤儿受体RORγ调节剂的应用。
技术介绍
化合物药物的疗效可以通过结合一种或多种蛋白质“靶标”，从而使其激活或抑制来调节这些“靶标”的功能和信号转导来发挥作用的。因此，药物对蛋白质靶标的识别提供了理解药物作用行动的基础。这些药物靶标蛋白质作用的阐明，将为疾病的有效治疗提供理论支持，为重要新药的研发提供有效手段。核受体(nuclearreceptor)是一组受小分子配体所调控的转录因子蛋白。配体小分子化合物在调节核受体的活性方面起着重要作用。受配体诱导，核受体的构象发生变化，通过调节其配体结合口袋的形状、大小和特异性疏水或亲水氨基酸的构象变化来识别并结合配体，并控制其结合的强度和特异性；各种配体诱导核受体进行相应的构象变化从而使其适合招募结合或释放不同辅调节因子，这些辅调节因子包括辅激活因子p160家族(也叫类固醇受体共激活因子(steroidreceptorcoactivators，英文缩写SRC)、辅抑制因子如维甲酸和甲状腺激素受体沉默调剂因子(SilencingMediatorforRetinoidandThyroid-hormonereceptors，缩写SMRT)和核辅抑制因子(NuclearReceptorCorepressor,缩写NCoR)。多种辅调节因子的组合作用进而决定核受体的激活或抑制状态，通过调控靶基因的表达进而影响生理或病理功能。因此，核受体发挥的功能与其结合的配体密切相关。受核受体调控的基因在机体内细胞生长、分化、发育、代谢等许多生理过程中发挥重要作用。这些基因调控更与系列重大疾病如糖尿病、肿瘤、炎症、心血管疾病等密切相关。因此，核受体已成为重要的药物研发靶标。现今全球药物前百名畅销榜上超过10％都是以核受体为靶蛋白标小分子配体药物，充分说明了核受体配体的巨大药物研发价值和重要的经济与社会价值。作为核受体家族中极其重要的一员，维甲酸受体相关的孤儿受体(Retinoicacidreceptor-relatedorphanreceptors，RORs)主要包括3个成员RORα、RORβ和RORγ。RORs亚家族RORα在人体内分部比较广泛，RORβ在神经相关组织中特异表达，RORγ表达在肝、脂肪、骨骼肌、肾脏和高度表达在免疫相关细胞中。经研究发现RORγ在免疫反应中主要调节免疫细胞T辅助17细胞(Thelper17cells，Th17cells)分化，进而影响白介素17(IL-17)的产生。鉴于IL17在调控炎症反应和免疫反应中起到至关重要的作用，RORγ也即成为对于炎症和自身免疫性疾病治疗极具吸引力的分子靶标。最新发现RORγ在肥胖和癌症中也扮演着着重要角色。不难看出，RORγ已成为医学上重要的药物靶点并且未来发展RORγ配体也将成为治疗细胞代谢疾病、癌症以及自身免疫性疾病的有效手段。与像其它核受体一样，RORγ具有高度保守的结构域，包括氨基端配体非依赖性转录激活结构域1(activationfunction1，AF-1)、DNA结合结构域(DNAbindingdomain，DBD)、铰链区(hinge)、以及配体结合结构域(ligandbindingdomain，LBD)以及其羧基端配体依赖性转录激活结构域2模序(activationfunction2，AF-2)。RORγ最初由于未发现内源配体被认证为孤儿核受体，后研究发现体内胆固醇类分子可以作为内源配体(Jinetal.,MolecularEndocrinology,2010)，随后大量的天然以及合成配体也随即被发现。RORγ配体结合RORγ结构域(LBD)从而诱导RORγ构象发生变化，影响其招募各类辅激活因子(如SRCs)或辅抑制因子(如NCoR)，进而来调节起下游靶基因的转录。RORγ激活剂(agonist)招募各类辅激活因子从而激活RORγ靶基因的表达；而RORγ抑制剂(antagonist)降低各类辅激活因子招募或促进招募辅抑制因子，从而调低RORγ靶基因的表达。RORγ部分激活剂(partialagonist)能同时招募各类辅激活因子和辅抑制因子，其组合效果影响RORγ靶基因表达的激活或抑制，从而使RORγ部分激活剂在影响最终靶基因表达水平起到激活剂或抑制剂的效果。值得一提的是，RORγ配体的激活或抑制效果在不同的机体组织器官和发育阶段往往呈现差异效果，很难统一界定配体的激活或抑制效果。因而为准确起见，本专利技术中统称RORγ配体或RORγ调节剂(modulators)，其激活或抑制效果根据不同生物化学和细胞生理环境再具体说明，这也是核受体研究领域的一种趋势。除转录调节外，核受体配体分类可以根据这些化合物与核受体不同的结合模式、或者翻译后修饰的能力而决定，如完全激活剂、部分激活剂、拮抗剂、反向激活剂，或选择性的核受体调节剂等。核受体翻译后修饰，如SUMO化和磷酸化，也分别与转录激活或转录抑制相关联。因而，RORγ调节剂所调控RORγ活性的含义范围不仅仅限于其转录活性，磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、SUMO化修饰，及其他的转录后水平的活性，其他的蛋白质修饰，蛋白质-蛋白质相互作用有关的信号转导。RORγ和自身免疫性疾病自身免疫性疾病(autoimmunedisease)是人体对其自身抗原产生免疫反应，这种疾病会对自身组织造成损害。根据其临床表现可将其划分为器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫病。RORγ是T辅助17细胞(Thelper17cells，Th17cells)分化过程中起重要调节作用的转录因子，而Th17细胞产生的白介素17(IL-17)和白介素22(IL-22)同时又与炎症性疾病和自身免疫性疾病有关，包括狼疮(lupus)，关节炎(arthritis)，多发性硬化症(multiplesclerosis)，特应性皮炎(atopicdermatitis)，牛皮癣(psoriasis)，哮喘(asthma)和炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)(Changetal.,JExpPharmacol,2012:141-8)。抑制ROR家族蛋白将有效抑制TH17细胞分化，从而调控免疫系统应答，可有效治疗多种自身免疫性疾病，如抵抗IL-17A和IL-23或其受体的抗体。RORγ缺陷型小鼠是明显免于受到实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE)，II型胶原诱导的关节炎(typeIIcollagen-inducedarthritis)和IL-23诱导的牛皮癣样病变(IL-23-inducedpsoriasis-likelesions)带来的损害。在卵清蛋白诱导生成的过敏性气道炎症模型中，RORγ敲除小鼠生理变化表现为嗜酸性粒细胞和CD4+淋巴细胞数量减少。这些研究表明RORγ在自身免疫性疾病中发挥着极为重要的作用(JettenandCook,AnnuRevPharmac本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于所述化合物为如化学式(I)所示化合物人参二醇及其类似物，所述类似物包括人参三醇、原人参二醇和原人参三醇，以及新合成的类似物；/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于所述化合物为如化学式(I)所示化合物人参二醇及其类似物，所述类似物包括人参三醇、原人参二醇和原人参三醇，以及新合成的类似物；



所述新合成的类似物为基于人参二醇与RORγ三维晶体结构结合模式所设计合成的新型人参二醇类似物。


2.如权利要求1所述化合物在制备RORγ调节剂中的应用。


3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述RORγ调节剂包括部分激活剂、拮抗剂、反向激活剂，或选择性的核受体调节剂。


4.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述化合物调节RORγ招募各类辅激活因子和辅抑制因子。


5.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述化合物抑制RORγ的转录活性和RORγ靶基因的表达，所述靶基因为白细胞介素17。


6.如权利要求1所述化合物在制...

【专利技术属性】
技术研发人员：李勇，田思雨，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建;35