针对疼痛具有活性的哌嗪基和哌啶基喹唑啉-4(3H)-酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及对电压门控钙通道的(式(I))亚基、特别是(式(2))亚基具有药理学活性，特别是对电压门控钙通道的(式(I))亚基、特别是(式(2))亚基以及μ‑阿片受体两者具有双重药理学活性的哌嗪基和哌啶基喹唑啉‑4(3H)‑酮衍生物。本发明专利技术还涉及制备此类化合物的方法，涉及包含其的药物组合物，并且涉及其在疗法中的用途、特别是用于治疗疼痛的用途。α2δ(I)α2δ‑1(II)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对疼痛具有活性的哌嗪基和哌啶基喹唑啉-4(3H)-酮衍生物
本专利技术涉及对电压门控钙通道的α2δ亚基具有药理学活性的化合物。特别地，本专利技术涉及对电压门控钙通道的α2δ亚基和μ-阿片受体(MOR或Μ-阿片受体)两者具有双重药理学活性的化合物。更特别地，本专利技术涉及具有这种药理学活性的哌嗪基和哌啶基喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，涉及制备此类化合物的方法，涉及包含其的药物组合物，并且涉及其在疗法中的用途、特别是用于治疗疼痛的用途。
技术介绍
对疼痛的充分控制是一项重大挑战，因为目前可用的治疗在许多情况下仅提供适度改善，从而使许多患者无法得到缓解(Turk,D.C.,Wilson,H.D.,Cahana,A.；2011；Lancet[柳叶刀]；377；2226-2235)。疼痛影响很大一部分人群，估计患病率为20％，并且其发病率(特别是慢性疼痛的发病率)由于人口老龄化而不断增加。此外，疼痛明显与并存病(例如抑郁、焦虑和失眠)相关，这导致严重的生产力损失和社会经济负担(Goldberg,D.S.,McGee,S.J.；2011；BMCPublicHealth[BMC公共卫生]；11；770)。现有的疼痛疗法包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但是鉴于其安全率，还远远不是最适的疗法。它们全都显示出有限的功效和一系列妨碍其使用的继发效应，尤其是在慢性情况下。电压门控钙通道(VGCC)是身体许多关键功能所必需的。已经描述了电压门控钙通道的不同亚型(Zamponi等人；Pharmacol.Rev.[药理学评论]；201567:821-70)。VGCC通过不同亚基即α1(Cavα1)、β(Cavβ)α2δ(Cavα2δ)和γ(Cavγ)的相互作用而组装。α1亚基是通道复合物的关键多孔形成单元，负责Ca2+传导和产生Ca2+内流。α2δ、β和γ亚基是辅助性的，但是对于通道的调控非常重要，因为它们增加质膜中α1亚基的表达并调节这些亚基的功能，从而导致不同细胞类型中的功能多样性。根据它们的生理和药理特性，VGCC可以细分为低电压激活的T型(Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3)以及高电压激活的L型(Cav1.1至Cav1.4)、N型(Cav2.2)、P/Q型(Cav2.1)和R型(Cav2.3)，具体取决于形成CaVα亚基的通道。所有这五个亚类都存在于中枢和外周神经系统中。通过激活这些VGCC来调节细胞内钙在以下方面起着必要的作用：1)神经递质释放，2)膜去极化和超极化，3)酶激活和失活，以及4)基因调节(Perret和Luo,Neurotherapeutics[神经病治疗]20096:679-92；Zamponi等人,2015,同上；Neumaier等人,Prog.Neurobiol.[神经生物学进展]；2015129:1-36)。大量数据已清楚地表明VGCC涉及介导各种疾病状态，包括疼痛处理。已开发出与不同钙通道亚型和亚基相互作用的药物。目前的治疗剂包括靶向L型Cav1.2钙通道的药物，特别是1,4-二氢吡啶类，它们广泛用于治疗高血压。T型(Cav3)通道是乙琥胺的靶标，乙琥胺广泛用于失神癫痫。齐考诺肽是一种N型(CaV2.2)钙通道的肽阻滞剂，已被批准用于治疗顽固性疼痛(Perret和Luo,2009,同上；Vink和Alewood,BrJPharmacol[英国药理学杂志].2012167:970-89)。Cav1和Cav2亚家族含有辅助性α2δ亚基，该亚基是在某些癫痫和慢性神经性疼痛中有价值的加巴喷丁类似物(gabapentinoid)药物的治疗靶标。迄今为止，有四个已知的α2δ亚基，每个亚基由独特的基因编码并且都具有剪接变体。每个α2δ蛋白由单个信使RNA编码，并在翻译后切割，然后通过二硫键连接。现在已经克隆了编码α2δ亚基的四种基因。α2δ-1最初从骨骼肌中克隆并显示出相当普遍的分布。随后从脑中克隆了α2δ-2和α2δ-3亚基。最近鉴定的亚基α2δ-4主要是非神经元的。人α2δ-4蛋白序列与人α2δ-1、α2δ-2和α2δ-3亚基分别共有30％、32％和61％的同一性。所有α2δ亚基的基因结构均是类似的。所有α2δ亚基均显示出几种剪接变体(Davies等人,TrendsPharmacolSci.[药理科学趋势]200728:220-8.；DolphinAC,NatRevNeurosci.[自然评论：神经科学]201213:542-55.,BiochimBiophysActa.[生物化学与生物物理学报]20131828:1541-9)。Cavα2δ-1亚基可能在神经性疼痛发展中起重要作用(Perret和Luo,2009,同上；Vink和Alewood,2012,同上)。生化数据已表明，在神经损伤后大量的Cavα2δ-1(但不是Cavα2δ-2)亚基在脊髓背角和DRG(背根神经节)中上调，这与神经性疼痛发展相关联。另外，对损伤诱导的DRGCavα2δ-1亚基经轴突运输到中枢突触前末梢进行阻断减少神经损伤动物的触觉异常性疼痛，表明DRGCavα2δ-1亚基升高会造成神经性异常性疼痛。Cavα2δ-1亚基(和Cavα2δ-2，但不是Cavα2δ-3和Cavα2δ-4亚基)是加巴喷丁的结合位点，加巴喷丁在患者和动物模型中具有抗异常性疼痛/痛觉过敏特性。因为损伤诱导的Cavα2δ-1表达与神经性疼痛、发展和维持相关，并且已知各种钙通道有助于脊髓突触神经传递和DRG神经元兴奋性，因此损伤诱导的Cavα2δ-1亚基上调可以通过以下方式促进神经性疼痛的发生和维持：改变VGCC在DRG神经元亚群及其中枢末梢中的特性和/或分布，从而调节背角中的兴奋性和/或突触神经可塑性。针对Cavα2δ-1亚基的鞘内反义寡核苷酸可阻断神经损伤诱导的Cavα2δ-1上调并预防异常性疼痛的发作且逆转已确立的异常性疼痛。如上所述，VGCC的α2δ亚基形成加巴喷丁和普瑞巴林的结合位点，这些药物是抑制性神经递质GABA的结构衍生物，但它们不与GABAA、GABAB或苯二氮受体结合或改变动物脑制备物中的GABA调控。加巴喷丁和普瑞巴林与Cavα2δ亚基的结合导致多种神经递质的钙依赖性释放的减少，从而导致神经性疼痛控制的功效和耐受性。加巴喷丁类似物还可以通过抑制突触发生来降低兴奋性(Perret和Luo,2009,同上；Vink和Alewood,2012,同上；Zamponi等人,2015,同上)。因此，本专利技术涉及对电压门控钙通道的α2δ亚基(特别是α2δ-1亚基)具有抑制作用的化合物。如上所述，可供用于治疗疼痛的治疗类型很少，而阿片类药物是当中最有效的，尤其是在应对重度疼痛状况时。它们通过三种不同类型的阿片受体(μ、κ和δ)发挥作用，这些受体是跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。主要的镇痛作用仍归因于μ-阿片受体(MOR)的激活。然而，MOR激动剂的普遍施用由于其重要的副作用(如便秘、呼吸抑制、耐受性、呕吐和生理依赖性)而受到限制[Meldrum,M.L.(编辑).OpioidsandPainRelief:AHi本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181031 EP 18382772.41.一种具有通式(I)的化合物：



其中
Y1是-C(RyRy’)-；
其中Ry和Ry’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基和经取代的或未经取代的C2-6炔基；
可替代地，Ry和Ry’与它们所附接的碳原子形成经取代的或未经取代的环烷基；
Y2是-C(Ry”Ry”’)-；
其中Ry”和Ry”’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基和经取代的或未经取代的C2-6炔基；
可替代地，Ry”和Ry”’与它们所附接的碳原子形成经取代的或未经取代的环烷基；
Y3是-CH3或-CH2CH3；
可替代地，Y2和Y3一起形成经取代的或未经取代的环烷基；
W是氮或-CRw-；其中Rw是氢或卤素；
可替代地，Rw与R5、R5’、R5”或R5”’中的一个形成双键；
w1、w2、w3和w4独立地选自由氮和碳组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基、经取代的或未经取代的C2-6炔基、-OR8、-(CH2)nNR8R8’、-CH(苯基)-NR8R8’、-NR8C(O)R8’、-NR8C(O)OR8’、-C(O)NR8R8’、-C(O)OR8、-OCHR8R8’、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；
n是0、1、2、3、4或5；
R8和R8’独立地选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基、经取代的或未经取代的C2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；
R2选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基、经取代的或未经取代的C2-6炔基、-OR21、-NO2、-NR21R21’、-NR21C(O)R21’、-NR21S(O)2R21’、-S(O)2NR21R21’、-NR21C(O)NR21’R21”、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR21、-C(O)NR21R21’、-NR21S(O)2NR21’R21”和-C(CH3)2OR21；
其中R21、R21’和R21”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基和经取代的或未经取代的C2-6炔基；
R3选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基、经取代的或未经取代的C2-6炔基、-OR31、-NO3、-NR31R31’、-NR31C(O)R31’、-NR31S(O)3R31’、-S(O)3NR31R31’、-NR31C(O)NR31’R31”、-SR31、-S(O)R31、-S(O)3R31、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR31、-C(O)NR31R31’、-NR31S(O)3NR31’R31”和-C(CH3)3OR31；
其中R31、R31’和R31”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C3-6烯基和经取代的或未经取代的C3-6炔基；
R4选自经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基、经取代的或未经取代的C2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基、经取代的或未经取代的烷基芳基和经取代的或未经取代的烷基环烷基；
R5、R5’、R5”和R5”’独立地选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基和经取代的或未经取代的C2-6炔基；
可替代地，R5和R5’和/或R5”和R5”’与它们所附接的碳原子一起形成羰基基团；
R6、R6’、R6”和R6”’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基和经取代的或未经取代的C2-6炔基；
R7选自氢、经取代的或未经取代的C1-6烷基、经取代的或未经取代的C2-6烯基和经取代的或未经取代的C2-6炔基；
条件是当R7不是氢时，则R6、R6’、R6”或R6”’中的一个不是氢；
任选地呈立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体的...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿里亚德娜·费尔南德斯多尼斯，约瑟·路易斯·迪亚斯费尔南德斯，卡门·阿尔曼萨罗萨莱斯，阿德里亚娜·洛伦特克里维尔，
申请(专利权)人：塔拉森斯调节公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES