作为IL-17调节剂的官能化胺衍生物制造技术

如本说明书中所定义的式(I)的一系列官能化胺衍生物为人IL‑17活性的有效调节剂，因此在治疗和/或预防各种人体疾病包括炎症和自身免疫疾病中具有有益性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为IL-17调节剂的官能化胺衍生物本专利技术涉及药理学活性的官能化胺衍生物以及它们在疗法中的用途。根据本专利技术的化合物充当IL-17活性的调节剂，因此作为用于治疗和/或预防病理学状况(包括不利的炎性障碍和自身免疫障碍)的药用物质具有益处。IL-17A(最初命名为CTLA-8并且还称为IL-17)是促炎性细胞因子和IL-17家族的创立成员(Rouvier等人J.Immunol.,1993,150,5445-5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(IL-17B至IL-17F)，包括最为密切相关的IL-17F(ML-1)，其与IL-17A共享大约55％氨基酸序列同源性(Moseley等人CytokineGrowthFactorRev.,2003,14,155-174)。IL-17A和IL-17F通过最近定义的T辅助细胞自身免疫相关亚型Th17表达，它们也表达IL-21和IL-22签名细胞因子(Korn等人Ann.Rev.Immunol.,2009,27,485-517)。IL-17A和IL-17F表示为同型二聚体，但是也可以表示为IL-17A/F异二聚体(Wright等人J.Immunol.,2008,181,2799-2805)。IL-17A和F通过受体IL-17R，IL-17RC或IL-17RA/RC受体复合物进行信号转导(Gaffen,Cytokine,2008,43,402-407)。IL-17A和IL-17F二者与许多自身免疫性疾病相关联。根据本专利技术的化合物是人IL-17活性的有效调节剂，因此在治疗和/或预防各种人类疾病，包括炎性障碍和自身免疫障碍中有益。另外，根据本专利技术的化合物作为用于开发新生物学试验和寻找新药理学物质的药理学标准品可以是有益的。因此，本专利技术化合物作为用于检测药理学活性化合物的测定法中的放射性配体可以是有用的。WO2013/116682和WO2014/066726涉及不同类别的化合物，据称它们调节IL-17活性且可用于治疗包括炎性疾病的医学状况。共同待审的国际专利申请PCT/EP2018/065558(2018年12月20日公开为WO2018/229079)描述了螺环氧代二氢吲哚衍生物及其类似物，其是人类IL-17活性的有效调节剂，因此在治疗人类疾病(包括炎性障碍和自身免疫障碍)中有益。共同待审的国际专利申请PCT/EP2019/050594(2019年7月18日公开为WO2019/138017)描述了经取代的稠合双环咪唑衍生物，包括苯并咪唑衍生物及其类似物，其是人类IL-17活性的有效调节剂，因此在治疗人类疾病包括炎性障碍和自身免疫障碍中有益。但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本专利技术提供的官能化胺衍生物的精确结构类别。本专利技术提供式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐：其中X表示任选被取代的苯环；或任选被取代的5元杂芳族环，该杂芳族环选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和咪唑基；或任选被取代的6元杂芳族环，该杂芳族环选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基；A表示C3-9环烷基、C3-7杂环烷基或C4-9杂双环烷基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；R1表示-CORa或-SO2Rb；或R1表示C1-6烷基、C3-9环烷基、C3-9环烷基(C1-6)烷基、C5-9螺环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；Ra表示氢；或Ra表示C1-6烷基、C2-7烯基、C3-9环烷基、C3-9环烷基(C1-6)烷基、C3-9亚环烷基(C1-6)烷基、C4-9双环烷基(C1-6)烷基、C4-9亚双环烷基(C1-6)烷基、C5-9螺环烷基(C1-6)烷基、C9-11三环烷基-(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7亚杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且Rb表示C1-6烷基、C2-7烯基、C3-9环烷基、C3-9环烷基(C1-6)烷基、C3-9亚环烷基(C1-6)烷基、C4-9双环烷基(C1-6)烷基、C4-9亚双环烷基-(C1-6)烷基、C5-9螺环烷基(C1-6)烷基、C9-11三环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7亚杂环烷基-(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。本专利技术还提供如上所定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或药学上可接受的盐，其用于疗法中。本专利技术还提供如上所定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防需要施用IL-17功能的调节剂的障碍。本专利技术也提供如上所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗和/或预防需要施用IL-17功能的调节剂的障碍。本专利技术还提供治疗和/或预防需要施用IL-17功能的调节剂的障碍的方法，其包括向需要该处理的患者施用有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。当将以上式(I)的化合物中的任何基团描述为任选地被取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。典型地，所述基团将是未经取代的，或被1、2或3个取代基取代。适宜地，此类基团是未被取代的或者被一个或两个取代基取代。为了用于药物，式(I)化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原理描述于例如HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties,SelectionandUse,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002中。式(I)化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(I)化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。本专利技术在其范围内也包括上述式(I)化合物的共晶。技术术语“共晶”用于描述这样的情形：其中性分子成分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它期望的生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见PharmaceuticalSaltsandCo-crystals,ed.J.Wouters&L.Quere,RSCPublishing,2012)。可以存在于在本专利技术中使用的化合物上的适合的烷基包括直链和支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型实例包括甲基和乙基，和直链或支链丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基，乙基，正丙基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物，或其N-氧化物或其药学上可接受的盐:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181211 GB 1820166.51.式(I)的化合物，或其N-氧化物或其药学上可接受的盐:



其中
X表示任选被取代的苯环；或任选被取代的5元杂芳族环，该杂芳族环选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和咪唑基；或任选被取代的6元杂芳族环，该杂芳族环选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基；
A表示C3-9环烷基、C3-7杂环烷基或C4-9杂双环烷基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R1表示-CORa或-SO2Rb；或R1表示C1-6烷基、C3-9环烷基、C3-9环烷基(C1-6)烷基、C5-9螺环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Ra表示氢；或Ra表示C1-6烷基、C2-7烯基、C3-9环烷基、C3-9环烷基(C1-6)烷基、C3-9亚环烷基(C1-6)烷基、C4-9双环烷基(C1-6)烷基、C4-9亚双环烷基(C1-6)烷基、C5-9螺环烷基(C1-6)烷基、C9-11三环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7亚杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
Rb表示C1-6烷基、C2-7烯基、C3-9环烷基、C3-9环烷基(C1-6)烷基、C3-9亚环烷基(C1-6)烷基、C4-9双环烷基(C1-6)烷基、C4-9亚双环烷基(C1-6)烷基、C5-9螺环烷基(C1-6)烷基、C9-11三环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7亚杂环烷基-(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。


2.权利要求1中所要求保护的化合物，其中X表示任选被取代的苯环；或任选被取代的5元杂芳族环，该杂芳族环选自吡唑基、异噁唑基和噻唑基；或任选被取代的6元杂芳族环，该杂芳族环选自吡啶基；其中X上的任选取代基包括1、2或3个取代基，其独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。


3.权利要求1或权利要求2中所要求保护的化合物，其中A表示四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基或吗啉基，所述基团中的任意一个可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氧代、C1-6烷氧基、二(C1-6)烷基氨基羰基和二氟氮杂环丁烷基羰基。


4.上述权利要求任意一项中所要求保护的化合物，其中R1表示-CORa，其中Ra如权利要求1中所定义。


5.权利要求4中所要求保护的化合物，其中Ra表示-CH(R5)N(H)C(O)R6、-CH(R5)N(H)S(O)2R6、-C(＝CR5aR5b)N(H)C(O)R6、-CH(R5)R7、-CH(R5)N(H)R7或-CH(R5)C(O)N(H)R7，其中
R5表示氢；或R5表示C1-5烷基、C3-9环烷基、C3-9环烷基(C1-5)烷基、C4-9双环烷基、C4-9双环烷基(C1-5)烷基、C5-9螺环烷基、C5-9螺环烷基(C1-5)烷基、C9-11三环烷基、C9-11三环烷基(C1-5)烷基、芳基、芳基(C1-5)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-5)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-5)烷基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R5a表示C3-7环烷基、C4-9双环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
R5b表示氢或C1-6烷基；或
R5a和R5b与它们二者所连接的碳原子合在一起时可以表示C3-7环烷基、C4-9双环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R6表示-NR6aR6b或-OR6c；或R6表示C1-9烷基、C3-9环烷基、C3-9环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基或螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R6a表示氢；或R6a表示C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)-烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基或螺[(C3-7)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R6b表示氢或C1-6烷基；
R6c表示C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·佛雷，J·P·赫尔，F·C·勒康特，N·J·T·蒙克，M·D·塞尔比，宣梦阳，杨立虎，
申请(专利权)人：UCB生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE