稳定性良好的医药组合物制造技术

本文中提供了下述的医药组合物，其含有3‑{[(2S)‑2‑氨基‑2‑羧基乙基]氨基甲酰基氨基}‑5‑氯‑4‑甲基苯磺酸、其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物，所述医药组合物具有8.0以下的pH，并且医药组合物稳定性良好。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定性良好的医药组合物
本专利技术涉及含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸等、并且具有规定的pH的医药组合物。本专利技术涉及的医药组合物例如能够用于维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗用途。
技术介绍
钙受体也被称为钙敏感受体(Calciumsensingreceptor；CaSR)，其在1993年从牛甲状腺作为感知细胞外钙(Ca2+)的G蛋白偶联7次跨膜型受体(G-proteincoupledreceptor；GPCR)而被克隆。钙受体感知细胞外的Ca2+并使细胞内的Ca2+浓度变化，基于此而具有调节以甲状旁腺激素为代表的与Ca2+代谢调节相关的激素等的产生的功能。近年来，已发现作为钙受体激动剂的西那卡塞(cinacalcet；CCT)具有通过作用于甲状旁腺的钙受体来提高钙受体的Ca2+敏感性、从而抑制甲状旁腺激素分泌的作用，其已作为透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗药而上市。另外，已发现钙受体也在肾、脑、甲状腺、骨、消化道中表达，认为其与各种疾患相关。国际公开第2011/108690号(专利文献1)和日本特开2013-63971号公报(专利文献2)中，作为钙受体激动剂，公开了包含(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-2-甲基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸(别名：3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸)的烷基胺衍生物或其盐。上述专利文献1和2公开了使用该烷基胺衍生物或其盐的甲状旁腺功能亢进症(例如，维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症)的治疗剂、腹泻和消化性溃疡的治疗剂等。此外，专利文献1和2也记载了将这些治疗剂制成经口用制剂或非经口用制剂(例如，透析患者用制剂)。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2011/108690号专利文献2：日本特开2013-63971号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的课题医药制剂、特别是液体制剂中，稳定性在品质管理上是重要的，所以即使在含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或其盐的医药中，也期望提供稳定性良好的医药制剂。用于解决课题的手段本专利技术从稳定性的观点出发进行了深入研究，结果，提供以下记载的医药组合物、治疗方法等。(1)医药组合物，其含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸、其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分，所述医药组合物具有8.0以下的pH。(2)如(1)所述的医药组合物，其含有pH调节剂及/或缓冲剂。(3)如(1)或(2)所述的医药组合物，其中，pH调节剂为从由乙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸及它们的盐类；盐酸、磷酸等无机酸及它们的盐类；以及氢氧化钠、氨水等无机碱组成的组中选择的1种或2种以上的组合。(4)如(1)～(3)中任一项所述的医药组合物，其中，pH调节剂为从磷酸及其盐类组成的组中选择的1种或2种以上的组合。(5)如(1)～(4)中任一项所述的医药组合物，其中，pH调节剂为磷酸一氢钠水合物和磷酸二氢钠。(6)如(1)～(5)中任一项所述的医药组合物，其具有5.0～7.5的pH。(7)如(1)～(6)中任一项所述的医药组合物，其具有6.0～7.0的pH。(8)如(1)～(7)中任一项所述的医药组合物，其含有医药上可允许的等渗剂。(9)如(8)所述的医药组合物，其中，等渗剂为从由氯化钠、D-甘露醇、甘油、浓缩甘油、葡萄糖和丙二醇组成的组中选择的1种或2种以上的组合。(10)如(9)所述的医药组合物，其中，等渗剂为氯化钠。(11)如(1)～(10)中任一项所述的医药组合物，其为液状的制剂(液体制剂)。(12)如(1)～(11)中任一项所述的医药组合物，其用于维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的处置。(13)如(1)～(12)中任一项所述的医药组合物，其以下述方式使用：对于维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的成人患者，以有效成分为每天0.025mg～0.8mg的用量在透析结束时静脉内施予。(14)如(13)所述的医药组合物，其中，所述用量为0.05mg～0.2mg。(15)如(13)或(14)所述的医药组合物，其中，所述透析结束时为每周3～5次的透析时程中的各透析结束时。(16)将(1)～(15)中任一项所述的医药组合物用于维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗的方法。(17)医药制剂，其是将含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物、并且具有8.0以下的pH的医药组合物填充至小瓶(vial)、注射器、袋或瓶(bottle)中而得到的。(18)通过将含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物的医药组合物调节至8.0以下的pH从而稳定化的方法。对于上述(1)～(15)中任一项所述的医药组合物、上述(16)所述的治疗方法、上述(17)所述的医药制剂、以及上述(18)所述的稳定化方法而言，能够与以下的方式A～方式D的治疗用医药组合物或治疗方法中的用法及用量组合使用。方式A：维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物、或者治疗方法，其用于将3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下、优选为0.025mg～0.8mg、更优选为0.025～0.4mg、进一步优选为0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予。方式B：维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物、或者治疗方法，其用于将3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下、优选为0.025mg～0.8mg、更优选为0.025～0.4mg、进一步优选为0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予，并且降低副作用。方式C：维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物、或者治疗方法，其用于将3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.医药组合物，其含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸、其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分，所述医药组合物具有8.0以下的pH。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190403 JP 2019-0711681.医药组合物，其含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸、其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分，所述医药组合物具有8.0以下的pH。


2.如权利要求1所述的医药组合物，其含有pH调节剂及/或缓冲剂。


3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其中，pH调节剂为从由选自乙酸、柠檬酸、琥珀酸和酒石酸中的有机酸及它们的盐类；选自盐酸和磷酸中的无机酸及它们的盐类；以及选自氢氧化钠和氨水中的无机碱组成的组选择的1种或2种以上的组合。


4.如权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其中，pH调节剂为从磷酸及其盐类中选择的1种或2种以上的组合。


5.如权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其中，pH调节剂为磷酸一氢钠水合物和磷酸二氢钠。


6.如权利要求1～5中任一项所述的医药...

【专利技术属性】
技术研发人员：牧田良道，片冈大辅，久山和雄，浅野谦司，芝崎僚太郎，山本爱希子，我妻广贵，鹤田敦，鹰桥俊之，
申请(专利权)人：EA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP