【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗VEGF抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年10月30提交的美国临时申请第62/752,904号的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。以ASCII文本文件提交的序列表下述以ASCII文本文件提交的内容通过引用其全部内容纳入本文：计算机可读形式(CRF)序列表(文件名：761682001040SEQLIST.TXT，记录日期：2019年10月14日，大小：17KB)。
本专利技术涉及利用抗VEGF抗体和抗组织因子(抗TF)抗体-药物偶联物组合治疗癌症诸如宫颈癌的方法。
技术介绍
组织因子(TF)，也称为促凝血酶原激酶、因子III或CD142，是存在于内皮下组织、血小板和白细胞中的一种蛋白质，是从酶原凝血酶原开始形成凝血酶所必需的。凝血酶的形成最终导致血液凝结。TF使细胞能够启动凝血级联反应，并且其起到凝血因子VII(FVII)(一种丝氨酸蛋白酶)的高亲和力受体的作用。所得的复合物提供催化事件，该催化事件负责通过特定的有限蛋白水解作用来启动凝血蛋白酶级联反应。与这些蛋白酶级联反应的作为无功能的前体进行循环的其他辅助因子不同，TF是一种高效的引发剂，当在细胞表面表达时，它是完全功能性的。TF是丝氨酸蛋白酶因子VIIa(FVIIa)的细胞表面受体。FVIIa与TF的结合开始细胞内的信号传导过程，所述信号传导功能在血管生成中起作用。血管生成是生长和发育以及伤口愈合中的正常过程，但它也是肿瘤从休眠状态转变为恶性状态的基本步骤。当...
【技术保护点】
1.一种治疗对象中宫颈癌的方法，所述方法包括向所述对象给予抗VEGF抗体或其抗原结合片段和结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181030 US 62/752,9041.一种治疗对象中宫颈癌的方法，所述方法包括向所述对象给予抗VEGF抗体或其抗原结合片段和结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg的剂量给予。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以0.65mg/kg的剂量给予。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg的剂量给予。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以0.9mg/kg的剂量给予。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.2mg/kg的剂量给予。
8.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.2mg/kg的剂量给予。
9.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
10.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
11.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
12.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物每3周给予一次。
15.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每周给予一次，持续连续3周，并且后面是约1周的休息期，不进行任何抗体-药物偶联物的给药，因此各周期时间是约28天，包括休息期。
16.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物每周给予一次，持续连续3周，并且后面是1周的休息期，不进行任何抗体-药物偶联物的给药，因此各周期时间是28天，包括休息期。
17.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在约4周周期的约第1、8和15天给予。
18.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在4周周期的第1、8和15天给予。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约5mg/kg-约20mg/kg范围内的剂量给予。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约7.5mg/kg的剂量给予。
21.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以7.5mg/kg的剂量给予。
22.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约15mg/kg的剂量给予。
23.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以15mg/kg的剂量给予。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每3周一次给予。
25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段每3周一次给予。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在给予所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后至少30分钟给予。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
28.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
29.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂选自下组：化疗剂、贝伐单抗、顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、贝伐单抗和紫杉醇的组合、贝伐单抗和顺铂的组合、贝伐单抗和卡铂的组合、紫杉醇和托泊替康的组合、贝伐单抗和托泊替康的组合、贝伐单抗和顺铂和紫杉醇的组合、贝伐单抗和卡铂和紫杉醇的组合、和贝伐单抗和紫杉醇和托泊替康的组合。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中对象不是治愈性疗法的候选者。
32.如权利要求31所述的方法，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中宫颈癌是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述宫颈癌是晚期宫颈癌。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述晚期宫颈癌是3期或4期宫颈癌。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中宫颈癌是复发性宫颈癌。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQIDNO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQIDNO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQIDNO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQIDNO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQIDNO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQIDNO:6的CDR-L3；其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与SEQIDNO:7的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQIDNO:8的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列。
41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQIDNO:7的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQIDNO:8的氨基酸序列。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述接头是可切割肽接头。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述可切割肽接头具有式：
-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
46.如权利要求43-45中任一项所述的方法，其中所述接头连接于抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或充分还原而得。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物群体...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·兰格瓦拉，S·维普罗根，E·C·W·布里吉，O·O·阿比多也，L·V·妮卡西欧，
申请(专利权)人：展马博联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK
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