【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型抗CCR8抗体
本专利技术涉及新型抗CCR8抗体及含有该抗体的医药组合物。
技术介绍
以肿瘤微环境内的调节性T细胞(Treg细胞)当媒介的免疫抑制作为代表的强力的负调节机制，对于肿瘤的治疗是重大的障碍(非专利文献1)。例如，浸润于肿瘤的CD4阳性Treg细胞，有强力阻碍抗肿瘤免疫反应的可能性，可能对于有效的癌症治疗造成很大的障碍。CD4阳性FoxP3阳性Treg细胞当媒介的肿瘤免疫抑制，已被动物肿瘤模型所充分证实，通过除去包含肿瘤内的全身性Treg细胞而获得抗肿瘤效果，但另一方面，亦有报告指出在除去50％左右的肿瘤内浸润Treg细胞时则未见有效果(非专利文献2)。另有报告指出，关于人类，在以肺、乳房及卵巢肿瘤为代表的各种癌症病患的肿瘤内，有检测出全CD4阳性T细胞群中的CD4阳性CD25阳性Treg细胞比(包含Treg细胞的细胞群)的增大，并且，存在比与病患生存率呈现负相关(非专利文献3至8)。使用抗CD25抗体而从肿瘤内除去CD4阳性CD25阳性Treg细胞，从而确认到抗肿瘤效果。但是，由于CD25亦会表现于CD4阳性CD25阳性Treg细胞及另经活化的效应T细胞(effectorcell)的细胞表面，故难言是特异性地除去Treg细胞。此外，对于小鼠，通过给药抗CD25抗体而得的抗肿瘤效果是有限定性的，只有于肿瘤移植前给药抗体才会显示治疗效果，各种肿瘤模型皆已证明在将肿瘤植入小鼠后才给药抗体的情况下几乎无治疗效果。于移植后第1天才开始给药抗CD25抗体的情况下，抗肿瘤效果...
【技术保护点】
1.一种结合于CCR8的单克隆抗体或其抗体片段，其识别序列编号1所示的氨基酸序列第17位的酪氨酸。/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20181227 JP 2018-245044;20190529 JP 2019-0999231.一种结合于CCR8的单克隆抗体或其抗体片段，其识别序列编号1所示的氨基酸序列第17位的酪氨酸。
2.根据权利要求1所述的抗体或其抗体片段，其为中和抗体。
3.根据权利要求1或2所述的抗体或其抗体片段，其进一步识别序列编号1表示的氨基酸序列第94位至107位中的1个以上的氨基酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体或其抗体片段，其进一步识别序列编号1表示的氨基酸序列第172位至202位中的1个以上的氨基酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或其抗体片段，其识别序列编号1表示的氨基酸序列第20位的异亮氨酸、第22位的丝氨酸、第35位的赖氨酸、第181位的亮氨酸、第183位的半胱氨酸及第188位的天冬酰胺中的1个以上的氨基酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体或其抗体片段，其为人源化单克隆抗体或其抗体片段。
7.一种结合于CCR8的单克隆抗体或其抗体片段，包含下述1)、2)、3)、4)、5)或6)：
1)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由可于序列编号2的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号3的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号4的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由可于序列编号5的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号6的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号7的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3；
2)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由可于序列编号2的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号3的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号4的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由可于序列编号8的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号6的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号7的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3；
3)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由可于序列编号2的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号9的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号10的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由可于序列编号8的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号6的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号11的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3；
4)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由可于序列编号2的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号3的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号10的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由可于序列编号12的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号6的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号13的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3；
5)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由可于序列编号14的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号15的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号16的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由可于序列编号17的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号18的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号19的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3；或
6)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由可于序列编号20的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号21的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号22的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由可于序列编号23的氨基酸序列中1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR1，
由可于序列编号24的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR2，及
由可于序列编号25的氨基酸序列中有1或2个氨基酸缺失、取代、插入及/或添加的氨基酸序列构成的CDR3。
8.根据权利要求7所述的抗体或其抗体片段，其包含下述1)、2)、3)、4)、5)或6)：
1)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由序列编号2的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号3的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号4的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由序列编号5的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号6的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号7的氨基酸序列构成的CDR3，
此处，也可具有1种以上的下述的任一种取代：
A)以赖氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第10位的天冬酰胺，
B)以谷氨酰胺、苏氨酸、丙氨酸、赖氨酸、亮氨酸或精氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第11位的甘氨酸，
C)以谷氨酰胺取代序列编号3的氨基酸序列第4位的天冬酰胺，
D)以异亮氨酸取代序列编号3的氨基酸序列第5位的亮氨酸，
E)以异亮氨酸取代序列编号4的氨基酸序列第4位的亮氨酸，
F)以苯基丙氨酸取代序列编号4的氨基酸序列第6位的酪氨酸，
G)以苏氨酸取代序列编号6的氨基酸序列第16位的丝氨酸，
H)以谷氨酸取代序列编号6的氨基酸序列第19位的天冬氨酸；
2)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由序列编号2的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号3的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号4的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由序列编号8的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号6的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号7的氨基酸序列构成的CDR3；
3)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由序列编号2的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号10的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由序列编号8的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号6的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号11的氨基酸序列构成的CDR3，
此处，也可具有1种以上的下述的任一种取代：
A)以苏氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第2位的丝氨酸，
B)以苏氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第3位的丝氨酸，
C)以苏氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第5位的丝氨酸，
D)以天冬酰胺取代序列编号10的氨基酸序列第2位的谷氨酰胺，
E)以丝氨酸取代序列编号8的氨基酸序列第1位的苏氨酸，
F)以缬氨酸取代序列编号6的氨基酸序列第14位的丙氨酸，
G)以精氨酸取代序列编号6的氨基酸序列第18位的赖氨酸，
H)以谷氨酸取代序列编号6的氨基酸序列第19位的天冬氨酸，
I)以谷氨酰胺取代序列编号11的氨基酸序列第5位的天冬酰胺，
J)以苯基丙氨酸取代序列编号11的氨基酸序列第12位的酪氨酸；
4)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由序列编号2的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号3的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号10的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由序列编号12的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号6的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号13的氨基酸序列构成的CDR3；
5)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由序列编号14的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号15的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号16的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由序列编号17的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号18的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号19的氨基酸序列构成的CDR3；或
6)下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由序列编号20的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号21的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号22的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由序列编号23的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号24的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号25的氨基酸序列构成的CDR3。
9.根据权利要求8所述的抗体或其抗体片段，其包含下述轻链可变区及重链可变区，
其中，该轻链可变区含有
由序列编号2的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号3的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号4的氨基酸序列构成的CDR3，
该重链可变区含有
由序列编号5的氨基酸序列构成的CDR1、
由序列编号6的氨基酸序列构成的CDR2、及
由序列编号7的氨基酸序列构成的CDR3；
并且，具有1种以上的下述的任一种取代：
A)以赖氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第10位的天冬酰胺，
B)以谷氨酰胺、苏氨酸、丙氨酸、赖氨酸、亮氨酸或精氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第11位的甘氨酸，
C)以谷氨酰胺取代序列编号3的氨基酸序列第4位的天冬酰胺，
D)以异亮氨酸取代序列编号3的氨基酸序列第5位的亮氨酸，
E)以异亮氨酸取代序列编号4的氨基酸序列第4位的亮氨酸，
F)以苯基丙氨酸取代序列编号4的氨基酸序列第6位的酪氨酸，
G)以苏氨酸取代序列编号6的氨基酸序列第16位的丝氨酸，
H)以谷氨酸取代序列编号6的氨基酸序列第19位的天冬氨酸。
10.根据权利要求9所述的抗体或其抗体片段，其具有1种以上的下述的任一种取代：
A)以赖氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第10位的天冬酰胺，
B)以亮氨酸或精氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第11位的甘氨酸，
C)以谷氨酰胺取代序列编号3的氨基酸序列第4位的天冬酰胺。
11.根据权利要求9或10所述的抗体或其抗体片段，其中，序列编号3的氨基酸序列第4位的天冬酰胺被谷氨酰胺取代，
再者，也可具有以下的任1种取代：
A)以赖氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第10位的天冬酰胺，
B)以亮氨酸或精氨酸取代序列编号2的氨基酸序列第11位的甘氨酸。
12.根据权利要求11所述的抗体或其抗体片段，其中，序列编号3的氨基酸序列第4位的天冬酰胺被谷氨酰胺取代，再者，序列编号2的氨基酸序列第11位的甘氨酸被精氨酸取代。
技术研发人员：吉川舞，高桥竜也，小野田顺二，今井直，中村悦男，古川健太郎，宫内继夫，吉田哲也，柳乐盛男，田中淳，大仓永也，坂口志文，和田尚，河岛厚成，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，国立大学法人大阪大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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