一种新的合成瑞德西韦的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种新的合成瑞德西韦的合成方法。本发明专利技术合成方法以D‑核糖作为原料，经氧化、环已酮保护、硅烷化保护、取代、取代、脱保护、偶联、脱保护等一系列反应合成瑞德西韦。本发明专利技术同时在后处理操作方面进行了优化，具有反应时间短，产率高，成本低，适合工业化生产等优点。本发明专利技术所涉及的瑞德西韦结构为：

【技术实现步骤摘要】
一种新的合成瑞德西韦的合成方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种新的合成瑞德西韦的合成方法与工艺。
技术介绍
病毒是一种没有细胞结构的特殊生物，包括DNA病毒、RNA病毒、蛋白质病毒。近年来，RNA病毒比较流行，而且一旦发生，涉及面都比较广。例如上世纪70年代，流行的抗埃博拉(Ebola)病毒以及2003年发生的SARS以及2019年的新型冠状病毒，不仅仅是给人类的生活造成了一定的影响，而且极大的影响了社会的发展与人类的生命安全。瑞德西韦(remdesivir，cas:1809249-37-3)一种核发苷酸合成的单体类似物，作为一种抗RNA病毒的药物从而引起了广大科研人员的兴趣。例如瑞德西韦可以作用于埃博拉(Ebola)病毒靶点蛋白为RdRp蛋白，此蛋白为依赖于RNA的RNA合成酶，但是目前合成瑞德西韦反应规模小，收率偏低，操作也非常复杂，成本也比较高。如文献JournalofMedicinalChemistry2017,60,5,1648-1661；报道的合成方法收率低，后处理复杂，制备量小。
技术实现思路
为了克服现有技术的上述缺陷，本专利技术首次提供了一种新的合成瑞德西韦的合成方法与工艺，本专利技术合成方法以D-核糖作为原料，经氧化、环已酮保护、硅烷化保护、取代、取代、脱保护、偶联、脱保护等一系列反应合成瑞德西韦。本专利技术同时在后处理操作方面进行了优化，具有反应时间短，产率高(>35％)，成本低，适合工业化生产等优点。本专利技术所述的瑞德西韦如式J所示，其合成路线如下路线(I)所示，本专利技术所述的一种新的合成瑞德西韦的合成方法与工艺，具体步骤如下：1)在溶剂中，式A化合物与氧化试剂在缚酸剂的作用下氧化反应，得到式B化合物；2)在有机溶剂中，式B化合物在强酸催化剂的作用下上保护反应，得到式C化合物；3)在有机溶剂中，式C化合物与硅烷试剂在缚酸剂和催化剂的作用下硅烷化反应，得到式D化合物；4)在有机溶剂中，式D化合物与卤代杂环试剂在缚酸剂的作用下反应，得到式E化合物；5)在有机溶剂中，式E化合物在氰基试剂和路易斯酸的作用下反应，得到式F化合物；6)在有机溶剂中，式F化合物与脱保护试剂发生反应，得到式G化合物；7)在有机溶剂中，式G化合物在缚酸剂与偶联剂的作用下，与有机磷试剂发生偶联反应，得到式H化合物；8)在溶剂中，式H化合物在强酸试剂的作用下脱保护，得到式J化合物。步骤1)中，所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、水中的一种或多种；优选地，为水。步骤1)中，所述缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶或DBU中的一种；优选地，为碳酸氢钠。步骤1)中，所述氧化剂为溴、次氯酸钠、氯酸中的一种；优选地，为溴。步骤1)中，所述式A化合物、缚酸剂、氧化试剂的摩尔比为1∶(1-5)∶(1-5)；优选地，为1∶2.5∶2。步骤1)中，所述氧化反应的温度为0～100℃；优选地，为20℃。步骤1)中，所述氧化反应的时间为1-10h；优选地，为1h。步骤2)中，所述溶剂为环已酮、甲苯、二甲苯中的一种或者多种；优选地，为环已酮。步骤2)中，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸中的一种；优选地，为对甲苯磺酸。步骤2)中，所述式B化合物、酸性催化试剂的摩尔比为1：(0.05-5)。步骤2)中，所述环已酮保护反应的温度为0～100℃；优选地，为70℃步骤2)中，所述环已酮保护反应的时间为1-24h；优选地，为12h。步骤3)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种；但不限于上述有机溶剂。步骤3)中，所述缚酸剂为咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶或DBU中的一种；优选地，为咪唑。步骤3)中，所述催化剂选自选自DBU、DBN、咪唑、N-甲基咪唑、DMAP、4-吡咯烷基吡啶中的一种或多种；优选地，为DMAP。步骤3)中，所述硅烷化试剂为TBSCl、TMSCl、TBDPSCl或者TBSOTf中的一种；优选地，为TBSCl。步骤3)中，所述式C化合物、缚酸剂、催化剂、硅烷化试剂的摩尔比为1∶(1-5)∶(0.05-0.5)∶(1-5)；优选地，为1∶3∶0.1∶2。步骤3)中，所述硅烷化反应的温度为0～100℃；优选地，为30℃。步骤3)中，所述硅烷化反应的时间为1-12h；优选地，为10h。步骤3)中，所述得到式D化合物后还包括后处理过程，其中，所述后处理过程为过滤，回收缚酸剂。所得滤液减压浓缩，脱除的溶剂和少量的TBSCl试剂混合物回收套用。浓缩后残留物加入适量的DCM和水，分液，干燥，二氯甲烷相减压浓缩置换下一步溶剂即可。本专利技术步骤3)采用的硅烷化保护方法，简单、高效、条件温和，溶剂充分利用，缚酸剂也可以循环利用，所产生的废液很少，科学环保，优势明显，适用于工业放大；并且避免了现有文献中记载的使用苄氯或苄溴等的刺激性大的物料的不利于工业化的方法，操作困难且成本高昂。步骤4)中，所述有机溶剂为本领域常用的有机溶剂，优选为四氢呋喃。步骤4)中，所述缚酸剂为DIPEA、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、丁基锂、钠氢中的一种或多种；优选地，为丁基锂和钠氢。步骤4)中，所述反应的时间为1-8h，优选地，为6小时。步骤4)中，所述反应的温度为-80-50℃，优选地，为-70℃。步骤4)中，所述式D化合物、卤代杂环试剂、缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)∶(1-5)；优选地，为1∶1.1∶(2∶3)。步骤5)中，所述有机溶剂为ACN、THF、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；优选地，为二氯甲烷。步骤5)中，所述路易酸试剂，选自三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、三氟化硼四氢呋喃、三氟甲磺酸三甲基硅酯中的一种或几种；优选地，为三氟甲磺酸三甲基硅酯。步骤5)中，所述氰基试剂为TMSCN。步骤5)中，所述反应的时间为2-10；优选地，为4小时。步骤5)中，所述反应的温度为-20-50℃；优选地，为0～5℃。步骤5)中，所述式E化合物、路易酸试剂和氰基试剂的摩尔比为1∶(2-5)∶(2-10)；优选地，为1∶5∶6。步骤6)中，所述有机溶剂为THF、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；优选地，为二氯甲烷。步骤6)中，所述脱保护试剂为TBAF；步骤6)中，所述脱保护反应的温度为0-100℃，优选地，为30℃。步骤6)中，所述脱保护反应的时间为2～16小时；优选地，为12小时。步骤6)中，所述式F化合物与脱保护试剂的摩尔比为1∶(1-5)；优选地，为1∶5。步骤6)中，所述得到式G化合物后还包括后处理过程，其中，所述后处理过程为减压浓缩，脱除的溶剂回收套用，得到的浓缩物加入适量的MTBE和饱和氯化钠水溶液，搅拌合适的时间后分液，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新的合成瑞德西韦的合成方法与工艺，其特征在于，所述瑞德西韦如式J所示，所述式J化合物的合成路线如下路线(I)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种新的合成瑞德西韦的合成方法与工艺，其特征在于，所述瑞德西韦如式J所示，所述式J化合物的合成路线如下路线(I)所示，



具体步骤如下：
1)在溶剂中，式A化合物与氧化试剂在缚酸剂的作用下氧化反应，得到式B化合物；
2)在有机溶剂中，式B化合物在强酸催化剂的作用下上保护反应，得到式C化合物；
3)在有机溶剂中，式C化合物与硅烷试剂在缚酸剂和催化剂的作用下硅烷化反应，得到式D化合物；
4)在有机溶剂中，式D化合物与卤代杂环试剂在缚酸剂的作用下反应，得到式E化合物；
5)在有机溶剂中，式E化合物在氰基试剂和路易斯酸的作用下反应，得到式F化合物；
6)在有机溶剂中，式F化合物与脱保护试剂发生反应，得到式G化合物；
7)在溶剂中，式G化合物在缚酸剂与偶联剂的作用下，与有机磷试剂发生偶联反应，得到式H化合物；
8)在溶剂中，式H化合物在强酸试剂的作用下脱保护，得到式J化合物。


2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、水中的一种或多种；和/或，所述缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶或DBU中的一种；和/或，所述氧化剂为溴、次氯酸钠、氯酸中的一种；和/或，所述式A化合物、缚酸剂、氧化试剂的摩尔比为1：(1-5)：(1-5)。


3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述氧化反应的温度为0～100℃；所述氧化反应的时间为1-10h。


4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述溶剂为环已酮；和/或，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸中的一种；和/或，所述式B化合物、酸性催化试剂的摩尔比为1：(0.05-5)。


5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述环已酮保护反应的温度为0～100℃；所述环已酮保护反应的时间为1-24h。


6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种。


7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述缚酸剂为咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶或DBU中的一种；所述催化剂选自DBU、DBN、咪唑、N-甲基咪唑、DMAP、4-吡咯烷基吡啶中的一种或多种；所述硅烷化试剂为TBSCl、TMSCl、TBDPSCl或者TBSOTf中的一种；和/或，所述式C化合物、缚酸剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王甜甜，丁海林，刘文，俞斐，姜雪峰，
申请(专利权)人：上海茂晟康慧科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31