氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用，所述化合物如式（S）所示。本发明专利技术的化合物能抑制癌症的恶性增殖，治疗效果好、毒性低，具有良好药物代谢特性、不易产生耐药性，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物，所述癌症或肿瘤相关疾病包括多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌以及子宫内膜癌。

【技术实现步骤摘要】
氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
不受控制的细胞连续分裂导致细胞不断增殖是癌症的一个显著的特征，因此阻止细胞不断分裂和增殖是治疗癌症的一个非常有效的方式。细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependentkinases，CDKs）在细胞分裂和细胞增殖中发挥着至关重要的调节作用。选择性的抑制CDK6将细胞周期阻滞在G1期，从而抑制细胞增殖。并且当CDK6缺失时，在CDK1的代偿作用下，不会对正常成纤维细胞的增殖产生影响，因此，选择性的抑制CDK6是治疗癌症的一个安全有效的治疗策略。目前，选择性CDK6抑制剂帕博西尼（Palbociclib），瑞博西尼（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib）已经被FDA批准用于乳腺癌的治疗。目前，对于CDK6抑制剂的耐药性已经出现并且日益严重，因此，找寻全新骨架的CDK6抑制剂是非常有必要的。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术提供了一种氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物，对CDK6产生抑制作用。本专利技术还提供了该化合物的制备方法和应用。技术方案：本专利技术所述的如式（S）所示的化合物或其药学上可接受的盐：（S）；其中，所述X选自C(O)或(CH2)n；n为0-8；所述R1选自氢或卤素；所述R2选自氢、C1-C8烷基或C3-C6环烷基；所述R3选自氢、卤素或C1-C3烷氧基；r>所述R4选自氢、C1-C8烷基、-S(O)2C1-C3烷基或-C(O)OC1-C6烷基。在本专利技术的一些实施例中，所述X为C(O)或(CH2)n；n为0-4。在本专利技术的一些实施例中，所述R1为氢或氟。在本专利技术的一些实施例中，所述R2为氢、C1-C4烷基、环戊烷基或环己烷基；在一些具体的实施例中，所述R2为氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基或环戊烷基。在本专利技术的一些实施例中，所述R3为氢、氟或甲氧基。在本专利技术的一些实施例中，所述R4为氢、C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基或-C(O)OC1-C4烷基；在一些更具体的实施例中，所述R4为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁氧羰基。在本专利技术的一些实施例中，优选地：所述X选自：(CH2)n或C(O)，n为0或1；所述R1选自：氢、氟；所述R2选自：氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环戊烷基；所述R3选自：氢、氟或甲氧基；所述R4选自：氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁氧羰基。在本专利技术的一些具体的实施例中，本专利技术还提供选自S-1至S-44所示的化合物或其药学上可接受的盐：上述药学上可接受的盐为通式（S）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。优选地，本专利技术中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。本专利技术通式（S）化合物的制备方法，由化合物（A）与化合物（B）在钯催化剂的作用下经偶联反应制备化合物（S）：其中，所述X选自C(O)或(CH2)n；n为0-8；所述R1选自氢或卤素；所述R2选自氢、C1-C8烷基或C3-C6环烷基；所述R3选自氢、卤素或C1-C3烷氧基；所述R4选自氢、C1-C8烷基、-S(O)2C1-C3烷基或-C(O)OC1-C6烷基。优选地，所述化合物（A）与化合物（B）的反应体系为：反应试剂为Pd2(dba)3、BINAP以及碳酸铯，在惰性气体氛围下，反应温度为95-105℃，反应时间为10-24h。本专利技术还提供了如式（S）所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，以及药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。本专利技术还提供了一种式(S)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本专利技术所述的组合物在制备药物中的用途。本专利技术还提供了一种式(S)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本专利技术所述的组合物在制备CDK6抑制剂中的应用；所述CDK6激酶抑制剂用于治疗癌症或肿瘤相关疾病。本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本专利技术所述的组合物在制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物中的应用。癌症或肿瘤相关疾病包括但不限于多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌以及子宫内膜癌等。本专利技术所述的通式（S）化合物或其药学上可接受的盐，具有CDK6靶点抑制活性，对细胞恶性增值肿瘤具有治疗效果。本专利技术中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。Me为甲基，Et为乙基，Boc为叔丁氧羰基。术语“烷基”表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。术语“C1-C8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C8烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基等。术语“C3-C6环烷烃”包括环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基以及环己烷基。术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基。术语“烷氧基”表示O-烷基。术语“C1-C3烷氧基”是指具有O-C1-C3烷基。术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯、溴。有益效果：本专利技术通式（S）所示的化合物，能抑制癌症的恶性增殖，治疗效果好、毒性低，具有良好药物代谢特性、不易产生耐药性，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物。具体实施方式以下的实施例便于更好地理解本专利技术，但并不限定本专利技术。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。一、中间反应物的合成反应物（ZA）和反应物（ZB）可以直接购买或者自主研发，自主研发能够显著降低成本。自主研发反应物（ZA）和反应物（ZB）的具体制备方法如下：（1）1-BOC-3-溴-7-氮杂吲哚（ZA1）的合成将3-溴-7-氮杂吲哚(3.94g，20mmol)，二碳酸二叔丁酯(4.80g，22mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，然后加入三乙胺(3.06g，30mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.49g，4mmol)，室温反应12个小时，快速硅胶柱纯化得到化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式（S）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式（S）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：



（S）；
其中，
所述X选自C(O)或(CH2)n；n为0-8；
所述R1选自氢或卤素；
所述R2选自氢、C1-C8烷基或C3-C6环烷基；
所述R3选自氢、卤素或C1-C3烷氧基；
所述R4选自氢、C1-C8烷基、-S(O)2C1-C3烷基或-C(O)OC1-C6烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述X为C(O)或(CH2)n；n为0-4。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1为氢或氟。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2为氢、C1-C4烷基、环戊烷基或环己烷基。


5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R3为氢、甲氧基或氟。


6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R4为氢、C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基或-C(O)OC1-C4烷基。


7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述X选自C(O)或(CH2)n；n为0或1；
所述R1选自氢或氟；

【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，袁凯，陈玮娇，邝文彬，姬明慧，王晓，王丽萍，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32