杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法和作为PD‑1/PD‑L1抑制剂的应用。具体地，本发明专利技术公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，以及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

【技术实现步骤摘要】
杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途本申请要求于2020年02月10日提交中国专利局、申请号为2020100843972、专利技术名称为“杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本专利技术属于医药
具体地，本专利技术特别涉及一种杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法和作为PD-1/PD-L1抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
技术介绍
程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其与它的两种配体，PD-L1或PD-L2相互作用时递送负性信号。PD-1和其配体广泛表达并且与其他CD28成员相比，在T细胞活化和耐受方面发挥更宽范围的免疫调节作用。PD-1和其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1和其配体的生物学重要性提示了PD-1通路的操作对各种人类疾病的治疗可能性(ArielPedoeem等人，CurrTopMicrobiolImmunol.(2011)；350：17-37)。T细胞活化和功能失调依赖于直接和调节的受体。基于它们的功能结果，共信号转导分子可以分为共刺激剂和共抑制剂，其正面和负面控制T细胞应答的启动、生长、分化和功能成熟(LiShi，等人，JournalofHematology&Oncology2013，6：74)。阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体阻止T细胞下调并且促进针对癌症的免疫应答。多种PD-1通路抑制剂在临床实验的各个阶段显示出强烈的活性(RDHarvey，ClinicalPharmacology&Therapeutics(2014)；962，214-223)。程序性死亡-1(PD-1)是T细胞主要表达的共受体。PD-1与其配体，PD-L1或PD-L2的结合，对于免疫系统的生理调节至关重要。PD-1信号传导通路的主要功能作用是抑制自反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫性疾病。因此PD-1通路的消除可以导致免疫耐受的破坏，其可以最终导致发展出病理性自身免疫。相反，肿瘤细胞有时可以指定PD-1通路逃脱免疫监督机制。因此，阻断PD-1通路已经变为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前的方法包括六种药剂，其是靶向PD-1和PD-L1的中和抗体或融合蛋白。多于四十个临床试验在进行中，以更好地定义PD-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(Hyun-TakJin等人，ClinicalImmunology(Amsterdam，Netherlands)(2014)，153(1)，145-152)。国际申请WO01/14557、WO02/079499、WO2002/086083、WO03/042402、WO2004/004771、WO2004/056875、WO2006121168、WO2008156712、WO2010077634、WO2011066389、WO2014055897、WO2014059173、WO2014100079和美国专利US08735553报道了PD-1或PD-L1抑制性抗体或融合蛋白。此外，国际申请WO2011161699、WO2012/168944、WO2013144704和WO2013132317报道了能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的肽或肽类化合物。然而，对PD-1通路的更有效、更好和/或选择性的免疫调节剂，仍然存在需要。本专利技术提供杂环取代的含氮六元杂环衍生物，这些化合物能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种结构新颖的可作为PD-1/PD-L1抑制剂的化合物。本专利技术第一方面提供了一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药：式中，Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；Z5为N或CR5；Z6为N或CR6；且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6中至少一个为N；R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、氘、卤素(优选为氟或氯)、氰基、取代或未取代的C1-6烷基(优选取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-6烷氧基(优选取代或未取代的C1-3烷氧基)、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷基氧基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S1组的取代基所取代；其中S1组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基；Ra为氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基；L1为一个键、-(CRL11RL12)v1-NRL1-、-(CRL13RL14)v2-O-、-NRL1-(CRL11RL12)v1-、-O-(CRL13RL14)v2-、-C(O)NRL1-或-NRL1-C(O)-；RL1为氢或C1-3烷基；RL11、RL12、RL13、RL14各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；v1、v2各自独立地为0、1、2或3；或者L1和Ra相连与6元环形成式(a1)所示结构：式中，n为1、2或3；Z0为CH或N；L11为CRL111RL112、O、C(O)、S或NRL113；RL111、RL112各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RL113为氢或C1-3烷基；Rb为氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基；L2为一个键、-(CRL21RL22)v3-NRL2-、-(CRL23RL24)v4-O-、-NRL2-(CRL21RL22)v3-、-O-(CRL23RL24)v4-、、-(CRL25RL26)v5-S-或-S-(CRL25RL26)v5-；RL21、RL22、RL23、RL24、RL25、RL26各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RL2为氢或C1-3烷基；v3、v4、v5各自独立地为0、1、2或3；Q1、Q2各自独立选自下组结构：其中W1为CRW1或N；W2为CRW2或N；W3为CRW3或N；W4为CRW4或N；W5为CRW5或N；W6为CRW6或N；W7为CRW7或N；W8为CRW8或N；W9为CRW9或N；RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6各自独立地为氘、卤素、乙酰基、氰基取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药：/n

【技术特征摘要】
20200210 CN 20201008439721.一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药：



式中，
Z1为N或CR1；
Z2为N或CR2；
Z3为N或CR3；
Z4为N或CR4；
Z5为N或CR5；
Z6为N或CR6；
且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6中至少一个为N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、氘、卤素(优选为氟或氯)、氰基、取代或未取代的C1-6烷基(优选取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-6烷氧基(优选取代或未取代的C1-3烷氧基)、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷基氧基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S1组的取代基所取代；其中S1组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基；
Ra为氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基；
L1为一个键、-(CRL11RL12)v1-NRL1-、-(CRL13RL14)v2-O-、-NRL1-(CRL11RL12)v1-、-O-(CRL13RL14)v2-、-C(O)NRL1-或-NRL1-C(O)-；
RL1为氢或C1-3烷基；
RL11、RL12、RL13、RL14各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；
v1、v2各自独立地为0、1、2或3；
或者L1和Ra相连与6元环形成式(a1)所示结构：



式中，n为1、2或3；Z0为CH或N；
L11为CRL111RL112、O、C(O)、S或NRL113；RL111、RL112各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RL113为氢或C1-3烷基；
Rb为氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基；
L2为一个键、-(CRL21RL22)v3-NRL2-、-(CRL23RL24)v4-O-、-NRL2-(CRL21RL22)v3-、-O-(CRL23RL24)v4-、-(CRL25RL26)v5-S-或-S-(CRL25RL26)v5-；RL21、RL22、RL23、RL24、RL25、RL26各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RL2为氢或C1-3烷基；
v3、v4、v5各自独立地为0、1、2或3；
Q1、Q2各自独立选自下组任一结构：



其中W1为CRW1或N；
W2为CRW2或N；
W3为CRW3或N；
W4为CRW4或N；
W5为CRW5或N；
W6为CRW6或N；
W7为CRW7或N；
W8为CRW8或N；
W9为CRW9或N；
RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6各自独立地为氘、卤素、乙酰基、氰基取代C1-6烷基、氰基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷基氧基、取代或未取代的C3-6环烷胺基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、取代或未取代的C6-10芳基、3至8元杂环烷基、取代或未取代的5至10元杂芳基或-(CR01R02)t1-R03；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S2组的取代基所取代；其中S2组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至8元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基；
RW1、RW2、RW3、RW4、RW5、RW6、RW7、RW8、RW9各自独立地为氢、氘、卤素、乙酰基、氰基取代C1-6烷基、氰基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷基氧基、取代或未取代的C3-6环烷胺基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、取代或未取代的C6-10芳基、3至8元杂环烷基、取代或未取代的5至10元杂芳基或-(CR01R02)t1-R03；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S2组的取代基所取代；其中S2组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至8元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基；
t1为0、1、2或3；
R01、R02各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；
R03为氰基、羟基、羧基、C1-6烷氧基、-NR031R032、-SO2NR031R032、-SO2CH3、-C(O)NHSO2CH3或-NHC(O)OCH3；
R031、R032各自独立地为氢或C1-3烷基；
Y1为NH、NCH3、O或S；
Y2为N或CH；
Y3、Y4各自独立地为N或CH；
m1、m2、m3、m4、m5、m6各自独立地为0、1、2或3；
Rc1、Rd1、Ra1、Rb1为下任一组的选择：
(i)Rc1、Rd1相同或不同，且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)或-(CR11R12)t2-R13；或者Rc1、Rd1与相连碳原子共同形成3至7元饱和单环或3至7元饱和单杂环；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氘、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、羧基甲基；
Ra1、Rb1各自独立地为氢、氘或-(CR21R22)t3-R23；其中R23为羧基、NR24R25、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；或者Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S3组的取代基所取代；其中S3组取代基选自：-(CR31R32)t41-C(O)OR1a、-(CR31R32)t42-C(O)R2a、-(CR31R32)t43-OR3a、-(CR31R32)t44-OC(O)R4a、C1-6烷基、氧代基、氘、卤素、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、5至7元饱和单杂环、6至10元双杂环、6至13元螺环、C3-8环烷基-C1-6烷基、3至10元杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、5至10元杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-C3-8环烷基、C1-6烷基-3至10元杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-5至10元杂芳基、-(CR31R32)t4-NR1aR1b、-(CR31R32)t4-C(＝NR1a)R1b、-(CR31R32)t4-N(R1a)-C(＝NR2a)R1b、-(CR31R32)t4-C(O)-NR1aR1b、-(CR31R32)t4-N(R1a)-C(O)R1b、-(CR31R32)t4-S(O)(＝NR1a)R1b、-(CR31R32)t4-N＝SR1aR1b、-(CR31R32)t4-P(O)(OH)R1a、-(CR31R32)t4-SF5、-(CR31R32)t4-O-S(O)2R1a、-(CR31R32)t4-S(O)s1R1a；
(ii)Rd1为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)或-(CR11R12)t2-R13；
Rb1为氢、氘或-(CR21R22)t3-R23；其中R23为羧基、NR24R25、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；
Ra1与Rc1连接形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S4组的取代基所取代；其中S4组取代基选自：-(CR31R32)t41-C(O)OR1a、-(CR31R32)t42-C(O)R2a、-(CR31R32)t43-OR3a、-(CR31R32)t44-OC(O)R4a、C1-6烷基、氧代基；
其中R1a、R2a、R3a、R4a、R1b各自独立地为氢、C1-6烷基、氘、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羧基、C0-6烷基磺酰基、亚磺酰基、C0-6烷基氨基-C0-6烷基磺酰基、环丙基环酰基、C0-6烷基酰基、C0-6胺基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；
R11、R12、R21、R22、R31、R32各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个选自下组的取代基取代：氘、羧基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基甲基；
R13为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；
R24、R25各自独立地为氢或C1-3烷基；
t2、t3、t4、t41、t42、t43、t44各自独立地为0、1、2或3；
s1为0、1或2；
n1为1、2、3或4；
Rc2、Rd2、Ra2、Rb2为下任一组的选择：
(i)Rc2、Rd2相同或不同，且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)或-(CR41R42)t5-R43；或者Rc2、Rd2与相连碳原子共同形成3至7元饱和单环或3至7元饱和单杂环；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氘、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、羧基甲基；
Ra2、Rb2各自独立地为氢、氘或-(CR51R52)t6-R53；其中R53为羧基、NR54R55、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；或者Ra2、Rb2与...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱卫星，关慧平，刘强，李少博，郝旭辉，张青，秦聪，赵志明，
申请(专利权)人：上海海雁医药科技有限公司，扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31