EZH2共价不可逆抑制剂、制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了EZH2共价不可逆抑制剂、制备方法及其用途。该EZH2共价不可逆抑制剂包括如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构的化合物或其盐

【技术实现步骤摘要】
EZH2共价不可逆抑制剂、制备方法及其用途
本专利技术涉及医药领域，特别涉及EZH2共价不可逆抑制剂、制备方法及其用途。
技术介绍
在真核生物中，组蛋白的翻译后修饰(如甲基化，乙酰化，磷酸化和泛素化)对于调节染色质结构和基因转录至关重要。其中，组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2作为多梳抑制复合物2(Polycombrepressivecomplex2,PRC2)的催化组分，可通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化而抑制靶基因的表达。近年研究发现，EZH2在各种人类实体瘤中高表达，也在非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等血液瘤中发生功能获得性突变，使得患者体内H3K27Me3表达量升高，促进肿瘤的发生发展。因此，EZH2抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究前沿中的热点。经过数年努力，多个EZH2抑制剂相继进入临床研究阶段，包括Tazemetostat，GSK126，CPI1209，CPI0209，SHR2554、PF06821497、DS3201b及HH2853等。其中Tazemetostat已被FDA批准上市，用于治疗无法完全切除的转移性/局部晚期上皮样肉瘤成人患者以及16岁以上的儿科患者，是FDA批准的首个上皮样肉瘤治疗药物，也是首个批准的EZH2抑制剂。然而，目前处于临床研究阶段的EZH2抑制剂包括Tazemetostat在内均是非共价可逆抑制剂，普遍存在给药剂量大、药效低等缺陷。例如Tazemetostat的临床建议用量是每天两次，每次800mg。因此急需开发具有新型作用机制的EZH2抑制剂，克服临床在研药物药效低的缺陷。与非共价抑制剂不同，共价抑制剂的亲电活性基团(俗称“弹头”)能够与靶标蛋白的亲核氨基酸残基(如半胱氨酸cysteine)形成共价建，因此具备与靶标作用时间长、药效强等优点。靶向EZH2开发共价抑制剂有望改善目前临床在研非共价抑制剂药效不佳的困境，有利于开发出药效强、成药性好的新一代EZH2抑制剂。分析EZH2非共价抑制剂与靶蛋白的共晶结构(如PDBID：5LS6，JournalofMedicinalChemistry.2016,59,9928-9941)发现，在抑制剂的结合口袋内存在一个半胱氨酸Cys663，距离抑制剂适合作为共价结合的位点开发共价抑制剂。基于此，设计开发一种具有药效强、成药性特点的EZH2共价抑制剂有重要的研究意义和应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的EZH2抑制剂均为非共价抑制剂，存在给药剂量大、药效低等缺陷或不足，提供一种EZH2共价不可逆抑制剂。本专利技术提供的EZH2共价不可逆抑制剂特异性好，药效强，对组蛋白甲基转移酶EZH2高选择性，可用于制备抑制EZH2的药物、预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物。本专利技术的另一目的在于提供上述EZH2共价不可逆抑制剂的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供上述EZH2共价不可逆抑制剂在制备抑制EZH2的药物中的用途。本专利技术的另一目的在于提供上述EZH2共价不可逆抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：EZH2共价不可逆抑制剂，包括如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构的化合物或其盐其中：R1选自Ra选自氢、卤素或Rd；Rb、Rc分别独立地选自氢或Rd；X选自卤素；Rd选自C1-C6烷基及取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基及取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基及取代的C2-C6炔基、C3-C6环烷基及取代的C3-C6环烷基、4-12元杂环基及取代的4-12元杂环基；或者Ra、Rb与它们相连的碳原子一起形成含0或1个额外杂原子的2-5元杂环基或取代2-5元杂环基；R2选自氢、C1-C6烷基及其氘代物或取代的C1-C6烷基及其氘代物、C3-C6环烷基或取代的C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或取代的C3-C6杂环烷基；Y选自CH、N；Q选自NR3R4、OR3或S(O)mNR3R4；R3选自氢、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、C3-C6环烷基或取代的C3-C6环烷基、4-12元杂环基或取代的4-12杂环基；R4选自氢、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或取代的C3-C6环烷基；R5选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、C1-C6环烷基、C3-C6环烷基、卤素、羟基、三氟甲基或杂环烷基；R6、R12分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基；或者R5、R6与它们相连的碳原子以及氮原子一起形成含0或1个额外杂原子的5-12元杂环基或取代的5-12元杂环基；R7、R8、R10分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；R9、R11分别独立地选自氢、卤素或Re；Re选自取代的如下基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或4-12元杂环基及氘代物；或者R9、R10与它们相连的碳原子一起形成含0或者1个额外杂原子的5-12元杂环基或取代的5-12元杂环基；m为0、1或2；n为0、1、2、或3；本专利技术的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中的R1是常见的亲电活性基团，可以和EZH2蛋白中的半胱氨酸C663发生迈克尔加成反应，形成共价键，实现共价结合；优选地，Rd中的取代基为一个或多个-J-T基团；Ra、Rb中的取代的2-5元杂环基中的取代基为一个或多个-J1-T1基团；R3中取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C3-C6环烷基、取代的4-12元杂环基中的取代基为一个或多个-J-T基团；R5、R6中取代的5-12元杂环基中取代基为一个或多个-J1-T1基团；R9、R10中取代的5-12元杂环基中取代基为一个或多个-J1-T1基团；其中：J选自一个键或取代的C1-C6亚烷基；T选自氢、卤素、氰基、羟基、-NRfRg、-C(O)Rf、-ORf、-C(O)O-Rf、-C(O)NRfRg、-NRfC(O)Rg、-NRhC(O)NRfRg、-NRfC(O)ORh或Ri；Rf、Rg、Rh分别独立地选自氢或Rj，Rj选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-12元杂环基、5元或6元杂芳基或芳基，Rj被一个或多个-J1-T1基团取代；或者Rf、Rg与它们相连的N原子一起形成含0或1个额外杂原子的4-12元杂环基，所述4-12元杂环基被一个或多个-J1-T1基团取代；Ri选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基或芳基，Ri被一个或多个-J1-T1基团取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.EZH2共价不可逆抑制剂，其特征在于，包括如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构的化合物或其盐/n

【技术特征摘要】
1.EZH2共价不可逆抑制剂，其特征在于，包括如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构的化合物或其盐



其中：
R1选自
Ra选自氢、卤素或Rd；
Rb、Rc分别独立地选自氢或Rd；
X选自卤素；
Rd选自C1-C6烷基及取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基及取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基及取代的C2-C6炔基、C3-C6环烷基及取代的C3-C6环烷基、4-12元杂环基及取代的4-12元杂环基；
或者Ra、Rb与它们相连的碳原子一起形成含0或1个额外杂原子的2-5元杂环基或取代2-5元杂环基；
R2选自氢、C1-C6烷基及其氘代物或取代的C1-C6烷基及其氘代物、C3-C6环烷基或取代的C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或取代的C3-C6杂环烷基；
Y选自CH、N；
Q选自NR3R4、OR3或S(O)mNR3R4；
R3选自氢、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、C3-C6环烷基或取代的C3-C6环烷基、4-12元杂环基或取代的4-12元杂环基；
R4选自氢、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或取代的C3-C6环烷基；
R5选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、C1-C6环烷基、C3-C6环烷基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基或杂环烷基；
R6、R12分别独立地选自氢及其同位素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基；
或者R5、R6与它们相连的碳原子以及氮原子一起形成含0或1个额外杂原子的5-12元杂环基或取代的5-12元杂环基；
R7、R8、R10分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
R9、R11分别独立地选自氢、卤素或Re；
Re选自取代的如下基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或4-12元杂环基及其氘代物；
或者R9、R10与它们相连的碳原子一起形成含0或者1个额外杂原子的5-12元杂环基或取代的5-12元杂环基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、或3。


2.根据权利要求1所述EZH2共价不可逆抑制剂，其特征在于，Rd中的取代基为一个或多个-J-T基团；
Ra、Rb中的取代的2-5元杂环基中的取代基为一个或多个-J1-T1基团；
R3中取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C3-C6环烷基、取代的4-12元杂环烷基中的取代基为一个或多个-J-T基团；
R5、R6中取代的5-12元杂环基中取代基为一个或多个-J1-T1基团；
R9、R10中取代的5-12元杂环基中取代基为一个或多个-J1-T1基团；
其中：
J选自一个键或取代的C1-C6亚烷基；
T选自氢、卤素、氰基、羟基、-NRfRg、-C(O)Rf、-ORf、-C(O)O-Rf、-C(O)NRfRg、-NRfC(O)Rg、-NRhC(O)NRfRg、-NRfC(O)ORh或Ri；
Rf、Rg、Rh分别独立地选自氢或Rj，Rj选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-12元杂环基、5元或6元杂芳基或芳基，Rj被一个或多个-J1-T1基团取代；
或者Rf、Rg与它们相连的N原子一起形成含0或1个额外杂原子的4-12元杂环基，所述4-12元杂环基被一个或多个-J1-T1基团取代；
Ri选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基或芳基，Ri被一个或多个-J1-T1基团取代；
J1选自一个键或取代的C1-C6亚烷基；

【专利技术属性】
技术研发人员：王元相，黄洵，耿美玉，李冰冰，杨红，施琼宇，
申请(专利权)人：中山大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44