一种乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法技术

本发明专利技术公开了乙酸α‑细辛醇酯与α‑细辛醇的合成方法。所公开的乙酸α‑细辛醇酯合成方法包括：在钯催化剂和配体存在条件下，1,2,4‑三甲氧基苯在与乙酸烯丙酯反应生成乙酸α‑细辛醇酯，所述配体选自乙酰甘氨酸、乙酰脯氨酸和烟酰甘氨酸中一种或两种以上的组合。所公开的α‑细辛醇的合成方法包括：在碱性条件下乙酸α‑细辛醇酯水解得α‑细辛醇。本发明专利技术具有原料简单易得，原子经济性与步骤经济性高，产率高，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法
本专利技术涉及的是一种可用于治疗或预防癫痫疾病的药物——乙酸α-细辛醇酯及α-细辛醇的合成方法；属于药物合成

技术介绍
α-细辛醇(α-asaronol)，化学名：反式-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯基-1-醇(E-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-ol)，也被称为：反式-3'-羟基细辛脑(E-3'-hydroxyasarone)。乙酸α-细辛醇酯是α-细辛醇一种酯化衍生物。药理学研究表明，乙酸α-细辛醇酯对最大电惊厥诱发、戊四唑诱导的小鼠癫痫症状以及乳酸脱氢酶具有显著的抑制作用(LettersinDrugDesign&Discovery,2020,17(7):891-904)。中国专利(专利号：ZL201410692696.9，专利号：ZL201410699506.6)先后公开了一种由2,4,5-三甲氧基苯甲醛与丙二酸亚异丙酯(麦氏酸，meldrum'sacid)、脂肪醇在吡啶与哌啶的催化下脱羧得到反式2,4,5-三甲氧基肉桂酸酯，再经还原剂还原得到α-细辛醇的合成方法。共3步反应，总产率约为43％，其中硼氢化钠还原2,4,5-三甲氧基肉桂酸酯不彻底，氢化铝锂与二异丁基氢化铝操作不方便，易于起火，反应温度较低，对工业化生产α-细辛醇产生一定的安全隐患。此外，以1,2,4-三甲氧基苯为原料，经卤代、Heck反应得到乙酸α-细辛醇酯，再经水解得到α-细辛醇，该方法原子经济性较低。故α-细辛醇的化学合成仍有优化空间。文献(LettersinDrugDesign&Discovery,2020,17(7):891-904)报道了乙酸α-细辛醇酯通过α-细辛醇与乙酸酯化合成。该方法需要首先获得α-细辛醇，故成本较高。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷或不足，本专利技术提供了一种乙酸α-细辛醇酯和α-细辛醇的合成方法。为此，本专利技术提供的乙酸α-细辛醇酯合成方法包括：在钯催化剂和配体存在条件下，1,2,4-三甲氧基苯在与乙酸烯丙酯反应生成乙酸α-细辛醇酯((E)-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)乙酸烯丙酯)，所述配体选自乙酰甘氨酸、乙酰脯氨酸和烟酰甘氨酸中一种或两种以上的组合。可选的，所述反应(1)中的钯催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3和二氯化钯中的一种或两种以上的组合。可选的，所述1,2,4-三甲氧基苯与乙酸烯丙酯的物质的量比为1：(1～5)。可选的，所述钯催化剂与配体的物质的量比为1：(1～3)。可选的，所述1,2,4-三甲氧基苯与催化剂的物质的量比为1：(0.1～1)。进一步，所述在钯催化剂、配体和氧化剂存在条件下进行，所述氧化剂选自氧气、空气或乙酸银。可选的，所述1,2,4-三甲氧基苯与氧化剂的物质的量比为1：(1～100)。可选的，所述反应在50℃～100℃下进行。进一步，所述反应在第一有机溶剂中进行，所述第一有机溶剂选自三氯甲烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。所提供的α-细辛醇的合成方法包括：采用上述方法合成乙酸α-细辛醇酯；之后在第二溶剂中、碱性条件下乙酸α-细辛醇酯水解得α-细辛醇，所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃与水混合。综上所述，本专利技术乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法具有以下优点：本专利技术的合成方法采用原料廉价易得，合成路线短，原子利用率高，可进行大规模工业化生产；合成过程中，无低温反应，便于操作与控制；产品收率和纯度均较高，降低了生产成本。附图说明图1为实施例2制备的乙酸α-细辛醇酯质谱；图2为实施例2制备的乙酸α-细辛醇酯氢谱；图3为实施例10制备的α-细辛醇质谱；图4为实施例10制备的α-细辛醇氢谱；图5为实施例10制备的α-细辛醇碳谱。具体实施方式除非另有说明，本文中的术语根据本领域技术人员的常规认识理解。本专利技术的乙酸α-细辛醇酯(化合物3)与α-细辛醇(化合物4)合成路线如下：该反应式中的1为1,2,4-三甲氧基苯；2为乙酸烯丙酯，3为乙酸α-细辛醇酯((E)-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)乙酸烯丙酯)；4为α-细辛醇。反应中，可选择使用或不使用氧化剂。所述氧化剂选自氧气、空气或乙酸银。进一步为获得更好的收率，在本专利技术技术构思的基础上，可以从相关反应条件入手进行优化，相关反应条件包括但不限于：各步骤反应温度、反应用有机溶剂及用量、反应物之间的配比、催化剂种类及用量。根据该思路，本专利技术提供了相关条件示例：乙酸α-细辛醇酯制备反应中：所述钯催化剂为四三苯基膦钯、醋酸钯、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、二氯化钯，所述配体为乙酰甘氨酸、乙酰脯氨酸、烟酰甘氨酸；所述第一有机溶剂为三氯甲烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。优先选择三氯甲烷或1,4-二氧六环作溶剂。所述在50℃～100℃下进行。优先选择在80℃～90℃反应。所述配体为：乙酰甘氨酸、乙酰脯氨酸、烟酰甘氨酸。优先选择乙酰甘氨酸或烟酰甘氨酸为配体。所述1,2,4-三甲氧基苯与乙酸烯丙酯的物质的量比为1：(1～5)。优先选在1,2,4-三甲氧基苯与乙酸烯丙酯的物质的量比为1：2。所述催化剂与配体的物质的量比为1：(1～3)。优先选择催化剂与配体的物质的量比为1：(1～1.5)。所述1,2,4-三甲氧基苯与催化剂的物质的量比为1：(0.1～1)。优先选择1,2,4-三甲氧基苯与催化剂的物质的量比为1：(0.2～0.4)。所述1,2,4-三甲氧基苯与氧化剂的物质的量比为1：(1～100)。优先选择1,2,4-三甲氧基苯与氧化剂的物质的量比为1：(3～10)。α-细辛醇制备反应中，所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃与水混合。所述甲醇(乙醇、异丙醇或四氢呋喃)与水的体积比为1：(1～20)。优先选择甲醇(或乙醇)与水的体积比为1：(5～10)。所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种以上的组合。优先选择氢氧化锂或氢氧化钠作碱。所述乙酸α-细辛醇酯与碱的物质的量之比为1:(1～10)。优先选择乙酸α-细辛醇酯与碱的物质的量之比为1:(2～5)。本专利技术的合成方法中，各步骤反应完成后可进行该步骤反应物质的回收。具体回收方法根据目标产物和反应体系的物化特性，选择合适的回收手段，这些回收手段包括但不限于有机相与水相分离、浓缩、柱层析、重结晶、过滤和/或干燥。示例：乙酸α-细辛醇酯回收：反应液用乙酸乙酯与水分液，有机相浓缩后即得乙酸α-细辛醇酯粗品，该粗产品经柱层析纯化或重结晶得到乙酸α-细辛醇酯。进一步可选的，柱层析使用200～30本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种乙酸α-细辛醇酯的合成方法，其特征在于，该合成方法包括：/n在钯催化剂和配体存在条件下，1,2,4-三甲氧基苯在与乙酸烯丙酯反应生成乙酸α-细辛醇酯，所述配体选自乙酰甘氨酸、乙酰脯氨酸和烟酰甘氨酸中一种或两种以上的组合。/n

【技术特征摘要】
20201123 CN 20201132140231.一种乙酸α-细辛醇酯的合成方法，其特征在于，该合成方法包括：
在钯催化剂和配体存在条件下，1,2,4-三甲氧基苯在与乙酸烯丙酯反应生成乙酸α-细辛醇酯，所述配体选自乙酰甘氨酸、乙酰脯氨酸和烟酰甘氨酸中一种或两种以上的组合。


2.如权利要求1所述的乙酸α-细辛醇酯的合成方法，其特征在于，所述反应(1)中的钯催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3和二氯化钯中的一种或两种以上的组合。


3.如权利要求1所述的乙酸α-细辛醇酯的合成方法，其特征在于，所述1,2,4-三甲氧基苯与乙酸烯丙酯的物质的量比为1：(1～5)。


4.如权利要求1所述的乙酸α-细辛醇酯的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂与配体的物质的量比为1：(1～3)。


5.如权利要求1所述的乙酸α-细辛醇酯的合成方法，其特征在于，所述1,2,4-三甲氧基苯与催化剂的物质的量比为1：(0.1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑晓晖，孙颖，白亚军，张群正，王嗣昌，王世祥，赵晔，王珍，梁晶，白育军，樊沛楠，王先梅，
申请(专利权)人：西北大学，西安石油大学，陕西鸿道生物分析科学技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61