抗PD-1抗体在治疗肿瘤中的用途制造技术

本发明专利技术涉及抗PD‑1抗体在治疗黑色素瘤中的用途。本发明专利技术还涉及用于检测BRAF、NRAS、CDK4/CCND1基因突变的试剂在预测黑色素瘤病人对单独施用抗PD‑1抗体和/或其抗原结合片段治疗的效果的检测试剂盒中的用途。

【技术实现步骤摘要】
抗PD-1抗体在治疗肿瘤中的用途
本专利技术涉及抗PD-1抗体在治疗肿瘤中的用途。具体而言，本专利技术涉及抗PD-1抗体在治疗黑色素瘤中的用途；以及抗PD-1抗体在制备治疗黑色素瘤的药物中的用途；以及利用生物标记物预测单独施用抗PD-1抗体在治疗黑色素瘤中的疗效的方法。
技术介绍
免疫逃逸是癌症的特征之一。Ahmadzadeh,M.等，Blood,114:1537-44中公开了肿瘤特异性T淋巴细胞常存在于肿瘤微环境、引流淋巴结和外周血中，但由于肿瘤微环境中存在的免疫抑制机制网络，其通常无法控制肿瘤的进展。CD8+肿瘤浸润T淋巴细胞(TIL)通常表达活化诱导的抑制受体，包括CTLA-4和PD-1，而肿瘤细胞经常表达免疫抑制配体，包括PD-1配体1(PD-L1，也叫B7-H1或CD274)，该配体抑制T细胞激活和效应功能。在抑制机制中，PD-1及其配体已成为肿瘤细胞利用其抑制肿瘤微环境中激活的T细胞的重要途径。程序性死亡受体1(PD-1)在免疫调节及周边耐受性维持中起重要作用。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制淋巴细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的防治免疫过激的外周组织耐受机制。但是，在肿瘤微环境中浸润的活化T细胞高表达PD-1分子，活化白细胞分泌的炎症因子会诱导肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中活化T细胞PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。治疗型PD-1抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使活化T细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。>近十年来，PD-1/PD-L1通路阻断已被证明是在各种癌症适应症中诱导持久抗肿瘤应答的有效途径。阻断PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体(mAbs)可以增强肿瘤特异性T细胞的活化和效应功能，减轻肿瘤负荷，提高生存率。2014年至2017年之间，FDA已经批准了2款抗-PD1单克隆抗体(nivolumab和pembrolizumab)和3款抗-PD-L1单克隆抗体(atezolizumab、avelumab和durvalumab)用于治疗人类肿瘤。黑色素瘤是Nivolumab和Pembrolizumab在2014首先获批的适应症。黑色素瘤长期以来被认为是一种免疫原性较强的癌种，因为经常观察到淋巴细胞浸润到肿瘤中，以及对高剂量IL-2免疫治疗的临床反应。从机制上讲，在西方人群中，诱导DNA损伤相关的慢性紫外线辐射暴露是导致黑色素瘤的主要原因。慢性紫外线辐射晒伤(CSD)黑色素瘤占美国和其他西方国家皮肤黑色素瘤的95％。相比之下，肢端雀斑样黑色素瘤(ALM)(～50％)和黏膜黑色素瘤(MM)(～20％)则是在亚洲人群中最常见的两个黑色素瘤亚群，这个发现由Chi,Z.等，BMCCancer(2011),11:85中公开。Furney,S.J.等，PigmentCellMelanomaRes(2014),27:835-8中公开了ALM和MM都与慢性紫外线暴露无关，携带更少的DNA突变。Cho,J.等，InvestNewDrugs(2016),34:677-84的回顾性研究表明，与CSD黑色素瘤相比，免疫疗法治疗ALM和MM的效果较差。因此，免疫疗法，比如抗PD-1抗体在治疗黑色素瘤，尤其是在治疗亚洲人群中常发的粘膜型和肢端型黑色素瘤中的疗效存在不确定性，以及怎样进一步提高其治疗效果，是本领域急需解决的技术问题。并且，虽然免疫检查点抑制剂疗法在过去的十年间对于转移性黑色素瘤的治疗取得了较大的改进，但是，大多数还是几种在白种人的皮肤型(也叫非肢端型)黑色素瘤上，对于亚洲以及非洲人种的研究非常有限，导致在这两种人种的非肢端以及原发型黑色素瘤的治疗尚有很大的空缺，亟待解决。
技术实现思路
本专利技术一方面提供一种治疗黑色素瘤患者的方法，其包含向所述患者施用治疗有效量的抗PD1-1抗体。本专利技术第二方面提供一种抗PD-1抗体在制备用于治疗黑色素瘤患者的药物中的用途。作为一个或多个实施方式，所述的黑色素瘤为晚期或转移性黑色素瘤。作为一个或多个实施方式，所述的黑色素瘤患者具有BRAF突变。作为一个或多个实施方式，所述的黑色素瘤患者为非肢端黑色素瘤。作为一个或多个实施方式，所述的黑色素瘤患者为原发灶不确定型黑色素瘤。作为一个或多个实施方式，所述的黑色素瘤患者的癌症组织或切片的PD-L1表达经测试呈阳性。在一个或多个实施方式中，所述的黑色素瘤患者的癌症的活检或配对的外周血样本的肿瘤突变(TMB)≥3.6Muts/Mb。在一个或多个实施方式中，所述的黑色素瘤患者的癌症的组织或切片的PD-L1表达经测试呈阳性且癌症的活检或配对的外周血样本的肿瘤突变(TMB)≥3.6Muts/Mb。本专利技术第三方面提供一种治疗黑色素瘤患者的方法，其包含向所述患者单独施用治疗有效量的CDK4/6抑制剂，或联合施用治疗有效量的CDK4/6抑制剂和抗PD-1抗体。作为一个或多个实施方式，所述的黑色素瘤患者具有CDK4/CCDN1基因突变或扩增。本专利技术第四方面提供了一种用于预测患有肿瘤的个体施用抗PD-1抗体的治疗肿瘤的效果的试剂盒，所述试剂盒包括：(a)用于检测个体肿瘤组织或外周血中BRAF突变的试剂；和(b)使用(a)所述的试剂检测个体施用抗PD-1抗体治疗效果的说明书。本专利技术第五方面提供了一种用于预测患有肿瘤的个体施用抗PD-1抗体治疗肿瘤的效果的试剂盒，所述试剂盒包括：(a)用于检测个体肿瘤组织或外周血中CDK4/CCND1基因突变或扩增的试剂；和(b)使用(a)所述的试剂检测个体单独施用CDK4/6抑制剂或与抗PD-1抗体联合治疗效果的说明书。本专利技术第六方面提供一种用于预测患有肿瘤的个体施用抗PD-1抗体治疗肿瘤的效果的试剂盒，所述试剂盒包括：(a)用于检测个体肿瘤组织或外周血中NRAS基因突变的试剂；和(b)使用(a)所述的试剂检测个体施用抗PD-1抗体治疗效果的说明书。本专利技术所述的用途、方法和试剂盒中，所述抗PD-1抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体能特异性结合PD-1，阻断PD-L1或PD-L2与PD-1结合。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体特异性结合PD-L1或/和PD-L2，阻断PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合。在一个或多个实施方式中，抗PD-1抗体是包含至少一个互补决定区(CDR)的抗体，其互补决定区(CDR)选自以下：SEQIDNO：1、2、3、4、5或6。在一个或多个实施方式中，抗PD-1抗体是包含互补决定区(CDR)的抗体，其轻链互补决定区(LCDR)如SEQIDNO：1、2和3所示，重链互补决定区(HCDR)如SEQIDNO：4、5和6所示。在一个或多个实施方式中，抗PD-1抗体包含轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)，其中，VL如SEQIDNO：7所示，VH如SEQIDNO：8所示。在一个或多个实施方式中，抗PD-1抗体是包含轻链和重链的抗PD-1抗体，且轻链包含SEQI本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗癌症患者的药物中的应用，其特征在于，所述癌症患者是PD-L1表达呈阳性的癌症患者，或者是外周血或肿瘤组织中肿瘤突变负荷≥3.6Muts/Mb的癌症患者；或者是PD-L1表达呈阳性且外周血或肿瘤组织中肿瘤突变负荷(TMB)≥3.6Muts/Mb的癌症患者；或者是肿瘤组织中检出BRAF基因突变的癌症患者。/n

【技术特征摘要】
1.抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗癌症患者的药物中的应用，其特征在于，所述癌症患者是PD-L1表达呈阳性的癌症患者，或者是外周血或肿瘤组织中肿瘤突变负荷≥3.6Muts/Mb的癌症患者；或者是PD-L1表达呈阳性且外周血或肿瘤组织中肿瘤突变负荷(TMB)≥3.6Muts/Mb的癌症患者；或者是肿瘤组织中检出BRAF基因突变的癌症患者。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述癌症患者是黑色素瘤患者。


3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述黑色素瘤为晚期或转移性黑色素瘤。


4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述黑色素瘤患者为非肢端黑色素瘤或原发灶不确定型黑色素瘤。


5.CDK4/6抑制剂单独或其与抗PD-1抗体或其抗原结合片段的组合在制备治疗癌症患者的药物中的应用，其特征在于，所述癌症患者是肿瘤组织中检出CDK4/CCND1基因突变或扩增的癌症患者。


6.如权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述抗PD-1抗体轻链互补决定区(LCDR)如SEQIDNO：1、2和3所示，重链互补决定区(HCDR)如SEQIDNO：4、5和6所示。


7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗PD-1抗体包含轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)，其中，VL如SEQIDNO：7所示，VH如SEQIDNO：8所示。


8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗PD-1抗体是包含轻链和重链的抗PD-1抗体，且轻链包含SEQIDNO:9所示的氨基酸序列，重链包含SEQIDNO：10所示的氨基酸序列。


9.如权利要求1-5任一项所述的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚盛，冯辉，武海，
申请(专利权)人：上海君实生物医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31