用于施用活性物质的经皮治疗系统技术方案

本申请涉及用于施用活性物质的经皮治疗系统。本发明专利技术涉及用于通过皮肤施用活性物质的经皮治疗系统，所述系统适合用于至少三天的施用时期，其包含彼此按以下顺序排列的层：a)覆盖层，b)包含含有所述活性物质之聚合物基质的活性物质层，c)包含接触型粘合剂的粘合层，所述粘合剂由一种或更多种聚异丁烯和一种或更多种聚丁烯的混合物组成，以及d)拉脱层。

【技术实现步骤摘要】
用于施用活性物质的经皮治疗系统本申请是提交日为2017年6月14日、申请号为“201710451001.1”、专利技术名称为“用于施用活性物质的经皮治疗系统”的中国专利申请的分案申请，原申请是申请日为2011年12月14日的申请号为201180059614.1(PCT/EP2011/072812)、专利技术名称为“用于施用活性物质的经皮治疗系统”的分案申请。
本申请的目的是用于经皮施用活性物质的系统，其适合用于数天的治疗施用时期，所述活性物质优选地为卡巴拉汀、其生理可相容的盐、水合物、溶剂合物或衍生物。
技术介绍
卡巴拉汀是苯氨基甲酸酯，式I的(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯。它是作用于中枢神经系统的胆碱酯酶抑制剂，因此是用于治疗阿尔茨海默病和帕金森痴呆的活性物质。卡巴拉汀可以作为游离碱存在，但也作为酸加成盐、水合物、溶剂合物或作为其他衍生物存在。这些衍生物都包括在本专利技术名称“卡巴拉汀”中，除非另有所描述。施用卡巴拉汀的优选形式是以经皮(transdermalen)治疗系统的方式透皮(perkutane)施用，即经皮贴片。通常，经皮贴片是含有待递送之活性物质的小的自粘附绷带。这些绷带可具有多种形式和大小。最简单的类型是在载体(覆盖层)上包含活性物质储备物的粘合性整料(Klebe-Monolith)。通常以可药用压敏粘合剂或接触型粘合剂中的活性物质之活性物质层的形式来形成该活性物质储备物并使其与皮肤区域接触，由此通过经皮扩散使活性物质递送至患者的身体。更复杂的贴片是具有活性物质储备物的多重层压物或贴片，其中可在活性物质层与皮肤之间布置另一粘合层。通过卡巴拉汀之经皮贴片的施用的一个形式已经在关于卡巴拉汀的基本专利(GB2203040)中描述。其中公开的经皮贴片由覆盖层和形成活性物质层的层组成。除了活性物质卡巴拉汀之外，在活性物质层中还包含亲水聚合物、非膨胀丙烯酸酯聚合物和增塑剂。在GB2203040公开之后，已经开发并描述了包含卡巴拉汀作为活性物质的另一些经皮治疗系统(transdermaletherapeutischesysteme，TTS)。在WO02/03969中，描述了TTS，其中含有活性物质的基质层还包含用于增加皮肤渗透性的高度分散的二氧化硅。在专利申请WO2008/021113和EP2016939中，有一些具有更复杂结构的公开的贴片，该结构旨在确保在长达七天的时长中施用不同活性物质。在含有活性物质的层与粘合层之间，这些贴片还包含控制活性物质之递送的膜。但是，在该贴片的活性物质层中存在游离羟基，这是因为在该活性物质层中包含多元醇。在DE19918106中，活性物质层包含具有丙烯酸或甲基丙烯酸单元的自粘合聚合物，所述单元具有确定含量的羧基以增加吸水能力以及酸性聚丙烯酸接触型粘合剂对潮湿的耐受性。WO2007/064407A1公开了实现在卡巴拉汀治疗中在粘合性质、耐受性和安全性之方面的改善的具有基于硅酮之粘合层的TTS。根据WO2007/064407A1，特别优选的是，库层包含抗氧化剂(第7页，第4段)。因此，在实施例中所有的制剂均包含抗氧化剂维生素E。其中使用的387-2353是具有羧基的聚丙烯酸。根据WO2007/064407A1，还认为库层包含作为渗透增强剂的多种物质，例如甘油、脂肪酸等(第7页，第5段)。这些物质常常包含游离羟基或羧基，其因此存在于库层的聚合物基质中。WO2007/064407A1没有特别处理卡巴拉汀的稳定性。特别是，WO2007/064407A1没有教导选择某些聚合物用于库层的聚合物基质以防止卡巴拉汀的降解。US2008/0044461A1公开了具有多奈哌齐的TTS制剂(参见实施例)。也提及了卡巴拉汀(权利要求7)。US2008/0044461A1没有公开任何具有聚合物基质的活性物质层。相反地，通过膜(所谓的膜贴片)而不是通过嵌入有活性物质的聚合物骨架(所谓的基质贴片)来控制释放。此外，US2008/0044461A1的必要特征是库层包含凝胶形成剂和渗透增强剂(参见权利要求1)。将醇类用作渗透增强剂(参见，[0053])。将纤维素聚合物用作凝胶形成剂(参见，[0055])。因此，渗透增强剂和凝胶形成剂均是TTS中存在于库层的具有游离羟基的化合物。US2007/0259028A1公开了具有多奈哌齐的TTS制剂(参见，实施例)。也提及了卡巴拉汀(权利要求3)。US2007/0259028A1的必要特征是库层包含多元醇，例如甘油。即，根据US2007/0259028A1，在库层的聚合物基质中不可避免地存在游离羟基。US2004/0086552A1公开了具有可选自非常长的列表之活性物质的TTS制剂(参见[0070]至[0095])。公开了基质贴片和“膜贴片”二者(分别参见[0057]和[0058])。对于基质贴片，US2004/0086552A1没有教导选择某些聚合物用于基质以稳定活性物质。US6,689,379B1公开了具有特定粘合层的TTS制剂。此外，卡巴拉汀作为可能的活性物质而被提及。优选地，认为活性物质层包含具有羟基的化合物(参见权利要求10)。US6,689,379B1没有教导选择某些聚合物用于库层的聚合物基质以防止卡巴拉汀的降解。但是，专利EP1047409报道了通过TTS施用卡巴拉汀的一般问题。已经发现，尤其在氧的存在下，活性物质易于分解。在GB2203040公开的经皮组合物中，卡巴拉汀分解，根据EP1047409中的公开内容也是如此，尽管形成了围绕活性物质的封闭聚合物基质以及组合物的气密包装。在EP1047409中，将抗氧化剂添加至药物组合物，解决了卡巴拉汀之低稳定性的问题。到目前为止，商业可获得的具有卡巴拉汀的TTS仅允许在24小时中的连续施用。本专利技术的一个目的是在延长的时间中控制释放。为了卡巴拉汀在更长的时间中的经皮施用，必须确保(1)保证活性物质卡巴拉汀的足够化学稳定性，(2)保证该系统的足够物理稳定性(尤其在冷变形(kalterfluss)方面)，以及(3)该系统在施用的时长中具有足够的粘合性。本专利技术的另一个目的是找到用于经皮施用的包含卡巴拉汀之治疗组合物，其适合用于数天的治疗施用时期。
技术实现思路
已经发现，如果活性物质层的聚合物基质不包含任何游离羟基或羧基，那么经皮贴片中的卡巴拉汀是足够稳定的。尤其，本专利技术是基于选择特定聚合物用于聚合物基质从而分别防止或最小化卡巴拉汀的降解。因此，本专利技术提供了足够稳定的包含卡巴拉汀的TTS以及用于产生其的方法。因此，本专利技术的第一方面是用于使卡巴拉汀施用数天之施用时期的TTS，其包含以下组分：a)覆盖层，b)所述覆盖层上的活性物质层，其包含含有活性物质的聚合物基质，c)所述活性物质层上的膜，其控制卡巴拉汀的释放；d)所述膜上的粘合层，其包含接触型粘合剂；和e)所述粘合层上的拉脱层，其中，所述活性物质层的一种或更本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于稳定或降低经皮治疗系统中卡巴拉汀或其盐或溶剂合物之降解的聚合物基质，其特征在于，所述卡巴拉汀或其盐或溶剂合物嵌入所述聚合物基质中，并且所述聚合物基质基本上不包含含有游离羟基或游离羧基的聚合物或共聚物。/n

【技术特征摘要】
20101214 EP 10194968.31.用于稳定或降低经皮治疗系统中卡巴拉汀或其盐或溶剂合物之降解的聚合物基质，其特征在于，所述卡巴拉汀或其盐或溶剂合物嵌入所述聚合物基质中，并且所述聚合物基质基本上不包含含有游离羟基或游离羧基的聚合物或共聚物。


2.根据权利要求1所述的聚合物基质，其特征在于，所述聚合物基质基本上不含有游离羟基和游离羧基。


3.根据权利要求1或2所述的聚合物基质，其特征在于，所述聚合物基质由基本上不含游离羟基并且不含游离羧基的聚合物和/或共聚物形成。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物基质，其特征在于，所述聚合物基质包含选自以下的至少一种不含游离羟基并且不含游离羧基的聚合物和/或共聚物：聚丙烯酸酯、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、及其混合物。

【专利技术属性】
技术研发人员：布丽塔·朗格尔，比约恩·舒拉德，海克·普林茨，
申请(专利权)人：绿叶制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE