一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂及其制法制造技术

本发明专利技术公开了一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂及其制法，涉及纳米药物制剂领域。以磷脂与胆酸钠为胶束模板，为难溶性化合物虾青素提供增溶、增效载体；以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)为长效载体，通过乳化溶剂挥发法构建载虾青素胶束的PLGA新型纳米制剂，各组分的质量比为虾青素：磷脂：胆酸钠：PLGA＝1:3‑7:2‑5:10‑50，总有机相和总水相的比例为1:5‑25。该制剂在显著提高虾青素溶解度的前提下，同时实现了虾青素的长效保肝作用。本发明专利技术工艺简单，创新性的将胶束模板应用于难溶性药物长效制剂的制备，具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂及其制法
本专利技术涉及纳米药物制剂领域，特别是涉及难溶性活性成分虾青素长效纳米制剂及其制法。
技术介绍
虾青素(astaxanthin)，3,3’-二羟基-4,4’-二酮基-β,β’-胡萝卜素，是一种酮式非维生素A源的类胡萝卜素，为红褐色萜烯类不饱和化合物。作为一种链断裂型抗氧化剂，虾青素不但可以淬灭单线态氧，直接清除氧自由基，还能阻断脂肪酸的链式反应，具有极强的抗氧化活性(参见：Zuluaga,M.,V.Gueguen,D.Letourneur,etal.,Astaxanthin-antioxidantimpactonexcessiveReactiveOxygenSpeciesgenerationinducedbyischemiaandreperfusioninjury[J].Chemico-BiologicalInteractions,2018.279:145-158)。虾青素是美国食品和药物管理局(FDA)批准的天然色素类胡萝卜素，具有多种生物潜力(Shanmugapriya,K.,Kim,H.,Saravana,P.S.,Chun,B.-S.,Kang,H.W.,2018.Astaxanthin-alphatocopherolnanoemulsionformulationbyemulsificationmethods:Investigationonanticancer,woundhealing,andantibacterialeffects.ColloidsSurf.B.Biointerfaces172,170–179.)。许多动物研究证明了虾青素在免疫应答中的益处(MeghaniN,PatelP,KansaraK,etal.FormulationofvitaminDencapsulatedcinnamonoilnanoemulsion:Itspotentialanti-cancerousactivityinhumanalveolarcarcinomacells[J].ColloidsandsurfacesB:Biointerfaces,2018:349-357.)。此外还评估了其安全性、生物利用度和对人类氧化应激的有效性(Zhang,L.,Wang,H.,2015.Multiplemechanismsofanti-cancereffectsexertedbyastaxanthin.Mar.Drugs13,4310–4330.)。它减少氧化应激(Manca,M.L.,Mir-Palomo,S.,Caddeo,C.,Nacher,A.,Díez-Sales,O.,Peris,J.E.,Pedraz,J.L.,Fadda,A.M.,Manconi,M.,2018.Sorbitol-penetrationenhancercontainingvesiclesloadedwithbaicalinfortheprotectionandregenerationofskininjuredbyoxidativestressandUVradiation.Int.J.Pharm.555,175–183)和活性氧物种(ROS)(Fassett,R.G.,Coombes,J.S.,2009.Astaxanthin,oxidativestress,inflammationandcardiovasculardisease.FutureCardiol.5,333–342.)，提高免疫力，抑制细胞增殖，诱导凋亡(Song,X.-D.,Zhang,J.-J.,Wang,M.-R.,Liu,W.-B.,Gu,X.-B.,Lv,C.-J.,2011.Astaxanthininducesmitochondria-mediatedapoptosisinrathepatocellularcarcinomaCBRH-7919cells.Biol.Pharm.Bull.34,839–844.；Mulik,R.S.,J.,Juvonen,R.O.,Mahadik,K.R.,Paradkar,A.R.,2010.Transferrinmediatedsolidlipidnanoparticlescontainingcurcumin:enhancedinvitroanticanceractivitybyinductionofapoptosis.Int.J.Pharm.398,190–203)，防止癌症扩散(Yasui,Y.,Hosokawa,M.,Mikami,N.,Miyashita,K.,Tanaka,T.,2011.Dietaryastaxanthininhibitscolitisandcolitis-associatedcoloncarcinogenesisinmiceviamodulationoftheinflammatorycytokines.Chem.Biol.Interact.193,79–87.)，减少炎症和其引起的细胞周期阻滞和细胞死亡(Nagendraprabhu,P.,Sudhandiran,G.,2011.AstaxanthininhibitstumorinvasionbydecreasingextracellularmatrixproductionandinducesapoptosisinexperimentalratcoloncarcinogenesisbymodulatingtheexpressionsofERK-2,NFkBandCOX-2.Invest.NewDrugs29,207–224)。乳化-溶剂挥发法是制备PLGA纳米粒的常用方法，但对于本身较难溶于水的活性成分来说，药物的体外释放考察发现药物会难以从PLGA纳米粒中释放，常常造成缓释作用与增溶增效的矛盾。本专利技术采用胶束模板法，选用卵磷脂和胆酸钠制备胶束以装载虾青素，用PLGA包裹装载有虾青素的胶束粒子后，获得具有一定长效作用的载虾青素胶束粒子的PLGA纳米粒，通过对其体外释药以及长效保肝作用的研究，达到了增溶增效与药物长效释放的有机结合。经查阅文献，各研究报道均认为虾青素是最强的抗氧化物质，但抗氧化剂之王虾青素在医药、化妆、食品等行业中的应用了却受到很大的限制，虾青素极差的水溶性导致这一问题的存在。因此将这个难溶性的又具有一定的医药应用价值的物质，制备成结构微小的胶束粒子体系，以增加其水溶性，同时由于其难溶和在临床心血管系统疾病、癌症等方面潜在的应用而将其包裹在PLGA缓释囊材中来设计成为长效制剂。此外，关于虾青素长效制剂研究鲜有报道，虾青素及其制剂保肝作用的研究也较少。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以胶束模板制备的长效虾青素PLGA纳米制剂。载药体系中低分子量胶束作为载药模板以提高虾青素的溶解度和生物利用度，以PLGA作为囊材对载药胶束进行封装来提供一定的缓释效果，使得制剂具有一定的长效作用。本专利技术的另一目的是提供这种虾青素长效制剂的制备方法。以载药胶束作为模板利用乳化-溶剂挥发法构建上述制剂，达到载体成分的增本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂，其特征在于：磷脂与胆酸钠为胶束模板，溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为长效载体，溶于二氯甲烷；聚乙烯醇(PVA)为分散剂，溶于水；各组分的质量比为虾青素：磷脂：胆酸钠：PLGA＝1:3-7:2-5:10-50，其中虾青素在二氯甲烷中的质量体积浓度为1.5-6mg/mL。/n

【技术特征摘要】
1.一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂，其特征在于：磷脂与胆酸钠为胶束模板，溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为长效载体，溶于二氯甲烷；聚乙烯醇(PVA)为分散剂，溶于水；各组分的质量比为虾青素：磷脂：胆酸钠：PLGA＝1:3-7:2-5:10-50，其中虾青素在二氯甲烷中的质量体积浓度为1.5-6mg/mL。


2.根据权利要求1所述的一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂，其特征在于上述的胶束模板中所用的磷脂可为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂，其中的磷脂酰胆碱含量大于80％。


3.根据权利要求1所述的一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂，其特征在于上述的长效载体为PLGA，其型号可以是PLGA75/25、PLGA50/50等，其粘度可为0.09dL/g,0.21dL/g和0.23dL/g。


4.根据权利要求1所述的一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂，其特征在于所用的分散剂为PVA，其型号可为PVA403或PVA1788，其浓度为0.5％-4％(w/v)。


5.根据权利要求1所述的一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂，其特征在于混合溶剂为二氯甲烷、甲醇混合溶剂，主要用于溶解磷脂与胆酸钠，其中二氯甲烷的体积含量(v％)为0％-30％。


6.根据权利要求1所述的一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂，其特征在于上...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱源，廖有武，李双，顾正清，薛媛媛，彭后平，
申请(专利权)人：江苏大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32