一种治疗肺动脉高压和相关性肺动脉高压的方法技术

存在一种治疗或预防患者肺动脉高压或相关性肺动脉高压的方法。所述方法含有向患者全身给予有效治疗量的以下一种或多种化合物的步骤：(S)‑乙基8‑(2‑氨基‑6‑((R)‑1‑(5‑氯‑[1,1'‑联苯]‑2‑基])‑2,2,2,2‑三氟乙氧基)嘧啶‑4‑基)‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑3‑羧酸盐或其药用盐，或(S)‑8‑(2‑氨基‑6‑((R)‑1‑(5‑氯‑[1,1'‑联苯]‑2‑基)‑2,2,2‑三氟乙氧基)嘧啶‑4‑基)‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑3‑羧酸或其药用盐，或前述的组合。还存在通过全身给予约1mg/kg/天至约50mg/kg/天有效治疗量的TPH1抑制剂来治疗或预防患者肺动脉高压或相关性肺动脉高压的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种治疗肺动脉高压和相关性肺动脉高压的方法本公开的背景本公开的领域本公开涉及一种治疗患者肺动脉高压(PAH)和相关性肺动脉高压(APAH)的方法。本公开还涉及一种通过向患者全身给药来治疗PAH/APAH的方法。现有技术说明肺动脉高压(PAH)是称为肺动脉高压(意味着肺中血压高)的更广泛病症的一种形式。在PAH中，由于肺中小动脉阻塞和/或直径缩小或变窄导致血管压力升高，这增加了血流通过肺部的阻力。随着时间推移，血压升高可损害心脏。在很多肺动脉高压病例中，病因尚不清楚。其他原因可能与药物相关，为HIV感染和结缔组织/自身免疫性疾病(例如硬皮病)。一种PAH类型为相关行肺动脉高压(APAH)。APAH可以为与其他医学病症相关的PAH，例如包括：(1)胶原血管疾病(或结缔组织疾病)，其中包括自身免疫性疾病，例如硬皮病或狼疮；(2)先天性心肺疾病；(3)门静脉高压症(例如，由肝脏疾病引起)；(4)HIV感染；(5)药物(例如，食欲抑制剂、可卡因和苯丙胺)；(6)其他病症，包括甲状腺疾病、糖原贮积病、高雪病、遗传性出血性毛细血管扩张、血红蛋白病、骨髓增生性疾病和脾切除术。APAH也可以为与肺静脉和/或毛细血管异常狭窄异常相关的PAH，例如肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和肺毛细血管血管瘤病。血清素(5-羟色胺、5-HT)是一种神经递质，其通过作用于神经元、平滑肌和其他细胞类型来调节中枢和外周功能。5-HT参与多种生理和心理过程的控制和调节，包括肺部和肺性疾病。文献中公开了5-HT与肺部疾病之间的关系，见BritishJournalofPharmacology141,1285-93(2004),“TheRoleofCirculatingSerotoninintheDevelopmentofChronicObstructivePulmonaryDisease”以及PloSOne7,e31617(2012),“RoleofSerotonininthePathogenesisofAcuteandChronicPulmonaryHypertension”。5-HT生物合成的限速步骤为通过双氧羟基化色氨酸，其在存在辅因子(6R)-L-红-5,6,7,8-四氢生物蝶呤(BH4)下由色氨酸羟化酶(TPH；EC1.14.16.4)催化。随后将所得的氧化产物5-羟基色氨酸(5-HTT)通过芳族氨基酸脱羧酶(AAAD；EC4.1.1.28)脱羧以产生5-HT。TPH与苯丙氨酸羟化酶(PheOH)和酪氨酸羟化酶(TH)一起，均属于蝶呤依赖性芳香族氨基酸羟化酶家族。已确定TPH的两种脊椎动物同工型，即TPH1和TPH2。TPH1主要在松果体和非神经元组织中表达，例如位于胃肠(GI)道的肠嗜铬细胞(EC)。TPH2(大脑中的主要形式)仅在神经元细胞中表达，例如缝背或肌间神经丛细胞。分离了参与5-HT生物合成的外周和中枢系统，并且5-HT无法穿越血脑屏障。因此，5-HT的药理作用可通过影响外周的TPH(主要是肠道中的TPH1)的药物来调节。WO2015/035113和美国专利号9,199,994公开了螺环化合物，其充当TPH的抑制剂并且可用于治疗与外周血清素相关的各种疾病和病症，包括肺动脉高压(PAH)和相关性肺动脉高压(APAH)的心血管疾病。但是，需要一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。还需要一种通过全身给予可有效调节或改善PAH/APAH作用的药物化合物或组合物来治疗或预防患者PAH/APAH的方法。还需要一种用含有TPH1抑制剂的药物化合物或组合物来治疗或预防患者PAH/APAH的方法。公开的简介根据本公开，提出了一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。所述方法含有向患者施用有效治疗量化合物的步骤，所述化合物选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸，和(iii)前述的组合。所述化合物的有效治疗量为约10mg/kg/天至约1000mg/kg/天。根据本公开，提出了一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。所述方法含有向患者施用有效治疗量组合物的步骤，所述组合物包括的化合物选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸，和(iii)前述的组合，以及一种或多种药用辅料。所述化合物的有效治疗量为约10mg/kg/天至约1000mg/kg/天。根据本公开，提出了一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。所述方法含有向患者施用组合物的步骤，所述组合物包括有效治疗量的化合物，其选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐或其药用盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸或其药用盐，和(iii)前述的组合，以及一种药用辅料。所述化合物的有效治疗量为约10mg/kg/天至约1000mg/kg/天。根据本公开，提出了有效治疗量的化合物在治疗PAH/APAH中的用途。所述化合物选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐或其药用盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸或其药用盐，和(iii)前述的组合。所述化合物的有效治疗量为约10mg/kg/天至约1000mg/kg/天。根据本公开，提出了一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。所述方法含有向患者施用有效治疗量的化合物的步骤，所述化合物选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐或其药用盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防患者肺动脉高压或相关性肺动脉高压的方法，其包括向患者全身施用有效治疗量的化合物，其选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐或其药用盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸或其药用盐，和(iii)前述的组合，其中有效治疗量为约1mg/kg/天至约50mg/kg/天。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181116 US 62/768,5751.一种治疗或预防患者肺动脉高压或相关性肺动脉高压的方法，其包括向患者全身施用有效治疗量的化合物，其选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐或其药用盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸或其药用盐，和(iii)前述的组合，其中有效治疗量为约1mg/kg/天至约50mg/kg/天。


2.权利要求1所述的方法，其中所述化合物或其药用盐经口服给药。


3.权利要求2所述的方法，其中所述化合物或其药用盐通过选自由胶囊、片剂、粉剂和颗粒的剂型口服给药。


4.权利要求2所述的方法，其中所述化合物或其药用盐以液体形式口服给药。


5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药用盐每天给药一至四次。


6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述化合物(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯或其药用盐。


7.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述化合物为(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯。


8.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述化合物为(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸或其药用盐。


9.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述化合物为(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸。


10.权利要求1至3和5至9中任一项所述的方法，其中所述化合物为基本上无定形的形式。


11.权利要求1至3和6至9中任一项所述的方法，其中所述化合物为基本上结晶形式。


12.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·灵，M·阿隆索加力西亚，T·帕克，J·鲁尔卡，D·卡朋特，M·罗兹，
申请(专利权)人：阿尔塔万特科学公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH