核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途技术

提供了抑制血浆凝血因子XI基因表达的siRNA，含有siRNA的药物组合物和缀合物，试剂盒，以及siRNA及其药物组合物和缀合物在制备用于治疗和/或预防血栓性疾病和缺血性卒中的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途
本公开涉及一种能够抑制血浆凝血因子XI(FactorXI，FXI)基因表达的核酸和含有核酸的药物组合物与siRNA缀合物。本公开还涉及这些核酸、药物组合物与siRNA缀合物的制备方法和用途。
技术介绍
血浆凝血因子XI(FactorXI，以下简称为FXI)是接触激活途径(contactactivationpathway)的关键组分，有助于凝血酶的产生，而凝血酶又是参与纤维蛋白的形成和纤维蛋白溶解的保护的重要组分。高FXI水平是静脉血栓形成的危险因素。通过抑制FXI基因的表达，能够在细胞水平上对血栓性疾病、特别是静脉血栓以及缺血性卒中进行预防和治疗。小干扰RNA(smallinterferingRNA，siRNA)可基于RNA干扰(RNAinterference，RNAi)这一机制，以序列特异性的方式抑制或阻断任何感兴趣的目的基因的表达，从而达到治疗疾病的目的。开发抑制FXI基因表达和治疗血栓性疾病的siRNA药物的关键之一在于寻找合适的siRNA及其修饰以及有效的递送系统。
技术实现思路
本公开的专利技术人意外发现，具有本公开提供的如下siRNA及其修饰序列能够特异性地抑制FXI基因的表达，含有siRNA的药物组合物或siRNA缀合物能够特异性地靶向肝脏，从而可以抑制肝脏中FXI基因的表达，实现血栓性疾病的治疗或预防，从而完成了本专利技术。在一些实施方案中，本公开提供了第一种能够抑制FXI基因表达的siRNA，该siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:2所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：5'-GGGUAUUCUUUCAAGCAAZ1-3'(SEQIDNO:1)；5'-Z2UUGCUUGAAAGAAUACCC-3'(SEQIDNO:2)，其中，Z1为U，Z2为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z1的核苷酸Z3，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z2的核苷酸Z4，所述Z4是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。在一些实施方案中，本公开提供了第二种能够抑制FXI基因表达的siRNA，该siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:61所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:62所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：5'-GGCAUAAACUAUAACAGCZ5-3'(SEQIDNO:61)；5'-Z6GCUGUUAUAGUUUAUGCC-3'(SEQIDNO:62)，其中，Z5为U，Z6为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z5的核苷酸Z7，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z6的核苷酸Z8，所述Z8是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。在一些实施方案中，本公开提供了第三种能够抑制FXI基因表达的siRNA，该siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:121所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:122所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：5'-GCUCAAGAAUGCCAAGAAZ9-3'(SEQIDNO:121)；5'-Z10UUCUUGGCAUUCUUGAGC-3'(SEQIDNO:122)，其中，Z9为A，Z10为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z9的核苷酸Z11，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z10的核苷酸Z12，所述Z12是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。在一些实施方案中，本公开提供了第四种能够抑制FXI基因表达的siRNA，该siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:181所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:182所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：5'-GCAACAAAGACAUUUAUGZ13-3'(SEQIDNO:181)；5'-Z14CAUAAAUGUCUUUGUUGC-3'(SEQIDNO:182)，其中，Z13为U，Z14为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z13的核苷酸Z15，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z14的核苷酸Z16，所述Z16是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。在一些实施方案中，本公开提供了第五种能够抑制FXI基因表达的siRNA，该siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:241所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:242所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：5'-GAAUCUCAAAGAAAUCUUZ17-3'(SEQIDNO:241)；5'-Z18AAGAUUUCUUUGAGAUUC-3'(SEQIDNO:242)，其中，Z17为U，Z18为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z17的核苷酸Z19，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z18的核苷酸Z20，所述Z20是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。在一些实施方案中，本公开提供了第六种能够抑制FXI基因表达的siRNA，该siRNA含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种siRNA，所述siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II选自如下i)-ix)所示序列中的一组：/ni)所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:2所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：/n5'-GGGUAUUCUUUCAAGCAAZ

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190522 CN 2019104305887一种siRNA，所述siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II选自如下i)-ix)所示序列中的一组：
i)所述核苷酸序列I与SEQIDNO:1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:2所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GGGUAUUCUUUCAAGCAAZ
1-3'(SEQIDNO:1)；

5'-Z
2UUGCUUGAAAGAAUACCC-3'(SEQIDNO:2)，

其中，Z
1为U，Z
2为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z
1的核苷酸Z
3，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z
2的核苷酸Z
4，所述Z
4是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；

ii)所述核苷酸序列I与SEQIDNO:61所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:62所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GGCAUAAACUAUAACAGCZ
5-3'(SEQIDNO:61)；

5'-Z
6GCUGUUAUAGUUUAUGCC-3'(SEQIDNO:62)，

其中，Z
5为U，Z
6为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z
5的核苷酸Z
7，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z
6的核苷酸Z
8，所述Z
8是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；

iii)所述核苷酸序列I与SEQIDNO:121所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:122所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GCUCAAGAAUGCCAAGAAZ
9-3'(SEQIDNO:121)；

5'-Z
10UUCUUGGCAUUCUUGAGC-3'(SEQIDNO:122)，

其中，Z
9为A，Z
10为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z
9的核苷酸Z
11，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z
10的核苷酸Z
12，所述Z
12是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；

iv)所述核苷酸序列I与SEQIDNO:181所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:182所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GCAACAAAGACAUUUAUGZ
13-3'(SEQIDNO:181)；

5'-Z
14CAUAAAUGUCUUUGUUGC-3'(SEQIDNO:182)，

其中，Z
13为U，Z
14为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z
13的核苷酸Z
15，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z
14的核苷酸Z
16，所述Z
16是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；

v)所述核苷酸序列I与SEQIDNO:241所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:242所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GAAUCUCAAAGAAAUCUUZ
17-3'(SEQIDNO:241)；

5'-Z
18AAGAUUUCUUUGAGAUUC-3'(SEQIDNO:242)，

其中，Z
17为U，Z
18为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z
17的核苷酸Z
19，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z
18的核苷酸Z
20，所述Z
20是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；

vi)所述核苷酸序列I与SEQIDNO:301所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:302所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GUACGUGGACUGGAUUCUZ
21-3'(SEQIDNO:301)；

5'-Z
22AGAAUCCAGUCCACGUAC-3'(SEQIDNO:302)，

其中，Z
21为G，Z
22为C，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z
21的核苷酸Z
23，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z
22的核苷酸Z
24，所述Z
24是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；

vii)所述核苷酸序列I与SEQIDNO:361所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:362所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-AUUUCUGGGUAUUCUUUCZ
25-3'(SEQIDNO:361)；

5'-Z
26GAAAGAAUACCCAGAAAU-3'(SEQIDNO:362)，

其中，Z
25为A，Z
26为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z
25的核苷酸Z
27，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z
26的核苷酸Z
28，所述Z
28是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；

viii)所述核苷酸序列I与SEQIDNO:421所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:422所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-CAUGAAGGGCAUAAACUAZ
29-3'(SEQIDNO:421)；

5'-Z
30UAGUUUAUGCCCUUCAUG-3'(SEQIDNO:422)，

其中，Z
29为U，Z
30为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z
29的核苷酸Z
31，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z
30的核苷酸Z
32，所述Z
32是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；以及

ix)所述核苷酸序列I与SEQIDNO:481所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:482所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GGAUUCUGGAGAAAACUCZ
33-3'(SEQIDNO:481)；

5'-Z
34GAGUUUUCUCCAGAAUCC-3'(SEQIDNO:482)，

其中，Z
33为A，Z
34为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z
33的核苷酸Z
35，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z
34的核苷酸Z
36，所述Z
36是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。



如权利要求1所述的siRNA，其中，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:1所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQIDNO:2所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:61所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQIDNO:62所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:121所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQIDNO:122所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:181所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQIDNO:182所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:241所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQIDNO:242所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:301所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQIDNO:302所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:361所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQIDNO:362所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:421所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQIDNO:422所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:481所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQIDNO:482所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。


如权利要求1或2所述的siRNA，其中，所述核苷酸序列II与SEQIDNO:2所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z
4位置处的差异，且Z
4选自U、C或G；

或者，所述核苷酸序列II与SEQIDNO:62所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z
8位置处的差异，且Z
8选自U、C或G；

或者，所述核苷酸序列II与SEQIDNO:122所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z
12位置处的差异，且Z
12选自A、C或G；

或者，所述核苷酸序列II与SEQIDNO:182所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z
16位置处的差异，且Z
16选自U、C或G；

或者，所述核苷酸序列II与SEQIDNO:242所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z
20位置处的差异，且Z
20选自U、C或G；

或者，所述核苷酸序列II与SEQIDNO:302所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z
24位置处的差异，且Z
24选自A、U或G；

或者，所述核苷酸序列II与SEQIDNO:362所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z
28位置处的差异，且Z
28选自A、C或G；

或者，所述核苷酸序列II与SEQIDNO:422所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z
32位置处的差异，且Z
32选自U、C或G；

或者，所述核苷酸序列II与SEQIDNO:482所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z
36位置处的差异，且Z
36选自A、C或G。



如权利要求1-3中任一项所述的siRNA，其中Z
3是与Z
4互补的核苷酸；或者，Z
7是与Z
8互补的核苷酸；或者，Z
11是与Z
12互补的核苷酸；或者，Z
15是与Z
16互补的核苷酸；或者，Z
19是与Z
20互补的核苷酸；或者，Z
23是与Z
24互补的核苷酸；或者，Z
27是与Z
28互补的核苷酸；或者，Z
31是与Z
32互补的核苷酸；或者，Z
35是与Z
36互补的核苷酸。



如权利要求1-4中任一项所述的siRNA，其中，所述正义链和反义链长度相同或不同，所述正义链的长度为19-23个核苷酸，反义链的长度为19-26个核苷酸；并且，
所述核苷酸序列I是SEQIDNO:3所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是SEQIDNO:4所示的核苷酸序列：
5'-GGGUAUUCUUUCAAGCAAZ
3-3'(SEQIDNO:3)；

5'-Z
4UUGCUUGAAAGAAUACCC-3'(SEQIDNO:4)，

其中，Z
3选自A、U、G或C，Z
4是与Z
3互补的核苷酸；

或者，所述核苷酸序列I是SEQIDNO:63所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是SEQIDNO:64所示的核苷酸序列：
5'-GGCAUAAACUAUAACAGCZ
7-3'(SEQIDNO:63)；

5'-Z
8GCUGUUAUAGUUUAUGCC-3'(SEQIDNO:64)，

其中，Z
7选自A、U、G或C，Z
8是与Z
7互补的核苷酸；

或者，所述核苷酸序列I是SEQIDNO:123所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是SEQIDNO:124所示的核苷酸序列：
5'-GCUCAAGAAUGCCAAGAAZ
11-3'(SEQIDNO:123)；

5'-Z
12UUCUUGGCAUUCUUGAGC-3'(SEQIDNO:124)，

其中，Z
11选自A、U、G或C，Z
12是与Z
11互补的核苷酸；

或者，所述核苷酸序列I是SEQIDNO:183所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是SEQIDNO:184所示的核苷酸序列：
5'-GCAACAAAGACAUUUAUGZ
15-3'(SEQIDNO:183)；

5'-Z
16CAUAAAUGUCUUUGUUGC-3'(SEQIDNO:184)，

其中，Z
15选自A、U、G或C，Z
16是与Z
15互补的核苷酸；

或者，所述核苷酸序列I是SEQIDNO:243所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是SEQIDNO:244所示的核苷酸序列：
5'-GAAUCUCAAAGAAAUCUUZ
19-3'(SEQIDNO:243)；

5'-Z
20AAGAUUUCUUUGAGAUUC-3'(SEQIDNO:244)，

其中，Z
19选自A、U、G或C，Z
20是与Z
19互补的核苷酸；

或者，所述核苷酸序列I是SEQIDNO:303所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是SEQIDNO:304所示的核苷酸序列：
5'-GUACGUGGACUGGAUUCUZ
23-3'(SEQIDNO:303)；

5'-Z
24AGAAUCCAGUCCACGUAC-3'(SEQIDNO:304)，

其中，Z
23选自A、U、G或C，Z
24是与Z
23互补的核苷酸；

或者，所述核苷酸序列I是SEQIDNO:363所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是SEQIDNO:364所示的核苷酸序列：
5'-AUUUCUGGGUAUUCUUUCZ
27-3'(SEQIDNO:363)；

5'-Z
28GAAAGAAUACCCAGAAAU-3'(SEQIDNO:364)，

其中，Z
27选自A、U、G或C，Z
28是与Z
27互补的核苷酸；

或者，所述核苷酸序列I是SEQIDNO:423所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是SEQIDNO:424所示的核苷酸序列：
5'-CAUGAAGGGCAUAAACUAZ
31-3'(SEQIDNO:423)；

5'-Z
32UAGUUUAUGCCCUUCAUG-3'(SEQIDNO:424)，

其中，Z
31选自A、U、G或C，Z
32是与Z
31互补的核苷酸；

或者，所述核苷酸序列I是SEQIDNO:483所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是SEQIDNO:484所示的核苷酸序列：
5'-GGAUUCUGGAGAAAACUCZ
35-3'(SEQIDNO:483)；

5'-Z
36GAGUUUUCUCCAGAAUCC-3'(SEQIDNO:484)，

其中，Z
35选自A、U、G或C，Z
36是与Z
35互补的核苷酸。




[根据细则91更正23.06.2020]
如权利要求5所述的siRNA，其中，Z3为U，Z4为A；或者Z7为U，Z8为A；或者Z11为A，Z12为U；或者Z15为U，Z16为A；或者Z19为U，Z20为A；或者Z23为G，Z24为C；或者Z27为A，Z28为U；或者Z31为U，Z32为A；或者Z35为A，Z36为U。


[根据细则91更正23.06.2020]
如权利要求1-6中任一项所述的siRNA，其中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度各自独立地为1-4个核苷酸，所述核苷酸序列III连接在核苷酸序列I的5'末端，核苷酸序列IV连接在核苷酸序列II的3'末端，所述核苷酸序列III和所述核苷酸序列IV长度相等并且实质上反向互补或完全反向互补；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配。


[根据细则91更正23.06.2020]
如权利要求7所述的siRNA，其中，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，并且，所述核苷酸序列III和IV的长度均为1个核苷酸，所述核苷酸序列III的碱基为U；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CU；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UCU；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UUCU；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:61所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，并且，所述核苷酸序列III和IV的长度均为1个核苷酸，所述核苷酸序列III的碱基为G；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为AG；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为AAG；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GAAG；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:121所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，并且，所述核苷酸序列III和IV的长度均为1个核苷酸，所述核苷酸序列III的碱基为U；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GU；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为AGU；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GAGU；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:181所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，并且，所述核苷酸序列III和IV的长度均为1个核苷酸，所述核苷酸序列III的碱基为U；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UU；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CUU；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GCUU；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:241所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，并且，所述核苷酸序列III和IV的长度均为1个核苷酸，所述核苷酸序列III的碱基为A；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为AA；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为AAA；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CAAA；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:301所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，并且，所述核苷酸序列III和IV的长度均为1个核苷酸，所述核苷酸序列III的碱基为A；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GA；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CGA；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UCGA；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:361所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，并且，所述核苷酸序列III和IV的长度均为1个核苷酸，所述核苷酸序列III的碱基为G；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CG；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GCG；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为AGCG；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:421所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，并且，所述核苷酸序列III和IV的长度均为1个核苷酸，所述核苷酸序列III的碱基为A；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GA；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为AGA；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UAGA；
或者，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:481所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，并且，所述核苷酸序列III和IV的长度均为1个核苷酸，所述核苷酸序列III的碱基为U；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CU；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为ACU；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GACU。


[根据细则91更正23.06.2020]
如权利要求1-8中任一项所述的siRNA，其中，所述反义链还含有核苷酸序列V，核苷酸序列V的长度为1至3个核苷酸，连接在所述反义链的3'末端，构成反义链的3'突出端。


[根据细则91更正23.06.2020]
如权利要求9所述的siRNA，其中，所述核苷酸序列V的长度为2个核苷酸。


[根据细则91更正23.06.2020]
如权利要求9或10所述的siRNA，其中，所述核苷酸序列V为连续的两个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸或连续的两个尿嘧啶核糖核苷酸，或者所述核苷酸序列V与靶mRNA相应位置的核苷酸互补。


[根据细则91更正23.06.2020]
如权利要求1-11中任一项所述的siRNA，其中，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:5所示的核苷酸序列，所述反义链含有如SEQIDNO:6所示的核苷酸序列：
5'-GGGUAUUCUUUCAAGCAAZ
3-3'(SEQIDNO:5)；

5'-Z
4UUGCUUGAAAGAAUACCCAG-3'(SEQIDNO:6)；

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:7所示的核苷酸序列，所述反义链含有如SEQIDNO:8所示的核苷酸序列：
5'-CUGGGUAUUCUUUCAAGCAAZ
3-3'(SEQIDNO:7)；

5'-Z
4UUGCUUGAAAGAAUACCCAGAA-3'(SEQIDNO:8)；

其中，所述Z
4是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z
3选自A、U、G或C，并且Z
4是与Z
3互补的核苷酸；

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:65所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:66所示的核苷酸序列：
5'-GGCAUAAACUAUAACAGCZ
7-3'(SEQIDNO:65)；

5'-Z
8GCUGUUAUAGUUUAUGCCCU-3'(SEQIDNO:66)，

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:67所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:68所示的核苷酸序列：
5'-AGGGCAUAAACUAUAACAGCZ
7-3'(SEQIDNO:67)；

5'-Z
8GCUGUUAUAGUUUAUGCCCUUC-3'(SEQIDNO:68)，

其中，所述Z
8是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z
7选自A、U、G或C，并且Z
8是与Z
7互补的核苷酸；

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:125所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:126所示的核苷酸序列：
5'-GCUCAAGAAUGCCAAGAAZ
11-3'(SEQIDNO:125)；

5'-Z
12UUCUUGGCAUUCUUGAGCAC-3'(SEQIDNO:126)，

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:127所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:128所示的核苷酸序列：
5'-GUGCUCAAGAAUGCCAAGAAZ
11-3'(SEQIDNO:127)；

5'-Z
12UUCUUGGCAUUCUUGAGCACUC-3'(SEQIDNO:128)，

其中，所述Z
12是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z
11选自A、U、G或C，并且Z
12是与Z
11互补的核苷酸；

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:185所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:186所示的核苷酸序列：
5'-GCAACAAAGACAUUUAUGZ
15-3'(SEQIDNO:185)；

5'-Z
16CAUAAAUGUCUUUGUUGCAA-3'(SEQIDNO:186)，

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:187所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:188所示的核苷酸序列：
5'-UUGCAACAAAGACAUUUAUGZ
15-3'(SEQIDNO:187)；

5'-Z
16CAUAAAUGUCUUUGUUGCAAGC-3'(SEQIDNO:188)，

其中，所述Z
16是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z
15选自A、U、G或C，并且Z
16是与Z
15互补的核苷酸；

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:245所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:246所示的核苷酸序列：
5'-GAAUCUCAAAGAAAUCUUZ
19-3'(SEQIDNO:245)；

5'-Z
20AAGAUUUCUUUGAGAUUCUU-3'(SEQIDNO:246)，

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:247所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:248所示的核苷酸序列：
5'-AAGAAUCUCAAAGAAAUCUUZ
19-3'(SEQIDNO:247)；

5'-Z
20AAGAUUUCUUUGAGAUUCUUUG-3'(SEQIDNO:248)，

其中，所述Z
20是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z
19选自A、U、G或C，并且Z
20是与Z
19互补的核苷酸；

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:305所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:306所示的核苷酸序列：
5'-GUACGUGGACUGGAUUCUZ
23-3'(SEQIDNO:305)；

5'-Z
24AGAAUCCAGUCCACGUACUC-3'(SEQIDNO:306)，

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:307所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:308所示的核苷酸序列：
5'-GAGUACGUGGACUGGAUUCUZ
23-3'(SEQIDNO:307)；

5'-Z
24AGAAUCCAGUCCACGUACUCGA-3'(SEQIDNO:308)，

其中，所述Z
24是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z
23选自A、U、G或C，并且Z
24是与Z
23互补的核苷酸；

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:365所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:366所示的核苷酸序列：
5'-AUUUCUGGGUAUUCUUUCZ
27-3'(SEQIDNO:365)；

5'-Z
28GAAAGAAUACCCAGAAAUCG-3'(SEQIDNO:366)；

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:367所示的核苷酸序列，所述反义链含有如SEQIDNO:368所示的核苷酸序列：
5'-CGAUUUCUGGGUAUUCUUUCZ
27-3'(SEQIDNO:367)；

5'-Z
28GAAAGAAUACCCAGAAAUCGCU-3'(SEQIDNO:368)；

其中，所述Z
28是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z
27选自A、U、G或C，并且Z
28是与Z
28互补的核苷酸；

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:425所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:426所示的核苷酸序列：
5'-CAUGAAGGGCAUAAACUAZ
31-3'(SEQIDNO:425)；

5'-Z
32UAGUUUAUGCCCUUCAUGUC-3'(SEQIDNO:426)，

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:427所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:428所示的核苷酸序列：
5'-GACAUGAAGGGCAUAAACUAZ
31-3'(SEQIDNO:427)；

5'-Z
32UAGUUUAUGCCCUUCAUGUCUA-3'(SEQIDNO:428)，

其中，所述Z
32是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z
31选自A、U、G或C，并且Z
32是与Z
31互补的核苷酸；

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:485所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:486所示的核苷酸序列：
5'-GGAUUCUGGAGAAAACUCZ
35-3'(SEQIDNO:485)；

5'-Z
36GAGUUUUCUCCAGAAUCCAG-3'(SEQIDNO:486)，

或者，所述siRNA的正义链含有如SEQIDNO:487所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQIDNO:488所示的核苷酸序列：
5'-CUGGAUUCUGGAGAAAACUCZ
35-3'(SEQIDNO:487)；

5'-Z
36GAGUUUUCUCCAGAAUCCAGUC-3'(SEQIDNO:488)，

其中，所述Z
36是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z
35选自A、U、G或C，并且Z
36是与Z
35互补的核苷酸。



[根据细则91更正23.06.2020]
如权利要求1-12中任一项所述的siRNA，其中，所述siRNA为siFXIa1、siFXIa2、siFXIb1、siFXIb2、siFXIc1、siFXIc2、siFXId1、siFXId2、siFXIe1、siFXIe2、siFXIf1、siFXIf2、siFXIg1、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张鸿雁，高山，康代武，刘涛，
申请(专利权)人：苏州瑞博生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32