人工泪液、隐形眼镜和药物载体组合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供一种人工泪液组合物、人工泪液凝胶组合物、隐形眼镜储存组合物、隐形眼镜治疗组合物、眼科药物载体组合物和外用药物载体组合物，其包括一种或多个非离子表面活性剂，一种或多种非牛顿增粘剂，以及一种或多种多元醇或电解质；本发明专利技术还提供了它们的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人工泪液、隐形眼镜和药物载体组合物及其使用方法
本专利技术涉及轻度干眼症人工泪液组合物、中度干眼症人工泪液组合物、重度干眼症人工泪液组合物、极度干眼症人工泪液组合物；隐形眼镜多用途储存液组合物、隐形眼镜磨损佩戴治疗组合物、隐形眼镜盐水增强泡罩包装存储组合物、和用于眼科和皮肤科的局部药物载体平台组合物。这些组合物包含一种或多种非离子表面活性剂和两种或两种以上赋形剂，所述赋形剂选自非牛顿增粘剂、多元醇和电解质；或低渗电解质/氯化钠浓度；以及任选的眼科抗生素、类固醇、非甾体、免疫抑制剂、青光眼，或其他局部给药到眼睛或进入眼睛的药物。本专利技术进一步涉及治疗包括但不限于人类或哺乳动物的干眼症在内的一系列眼表疾病上皮病的方法。本专利技术还涉及隐形眼镜、点状栓塞、丸粒或用于将药物递送到眼睛表面的任何其它装置，其涂覆或注入有本专利技术的组合物。
技术介绍
人工泪液眼睛产生的泪液在眨眼的同时散布到眼睛上。眼泪的独特成分结合眨眼的过程，形成了一个由粘液层、水层和脂质层组成的泪膜。该泪膜承受着巨大的压力，这些压力可能会影响薄膜的完整性，包括：1)蒸发，2)沿眼表面扩散，这是由高剪切眨眼驱动的；3)排泪，由眨眼驱动的泪液泵送，以及4)沿眼睑弯月面的低剪切流。为了维持泪膜，每次眨眼时，薄膜都会不断补充新的泪膜成分，这是由泪液破裂和角膜表面神经兴奋引起的。这种独特的系统在环境和眼睛表面之间形成屏障，并消除任何可能进入眼睛的刺激物。此外，眼泪含有从血浆中提取的关键成分，这些成分被过滤，以滋养眼部，减少感染风险，促进眼部组织的愈合。健康的泪膜对于最佳视力是必要的，就像不健康的泪膜会导致视力和/或锐度下降一样。有几种情况可能导致眼泪数量或质量下降，包括影响眼表的眼内或眼外手术、干眼症、眼部手术后干眼症、药物引起的眼部表面异常和/或防腐剂毒性，以及隐形眼镜溶液和/或隐形眼镜的用法。泪膜是最重要的光学表面。影响角膜上那张膜的质量和持续时间的干扰可以显著改变视觉质量。这些干扰包括Schirmer试验测得的体积减小、泪液破裂时间缩短和泪液棱镜减小(即沿泪液流动的下眼睑测量弯月面)。不幸的是，健康泪膜的真正测量方法：每层的厚度和/或体积、每层内的成分，以及由此产生的流动特性和泪膜的稳定性并不容易测量。泪液异常表现为大范围的泪液缺乏，从一个或多个粘液层、水层和脂质层的成分异常到体积异常，包括一个或多个这些层及其组合的厚度和/或体积减少。干眼症是泪液层厚度或泪液层成分异常的总称。干眼症是一种常见的疾病，是由于眼睛不能在粘液层、水层或脂质层产生足够数量的泪液或保持泪液成分的适当平衡引起的。在任何一种情况下，通常覆盖眼睛的泪膜都会变得不稳定(即不再均匀地覆盖整个眼睛并持续足够的时间)。足够的时间通常约为8秒。泪膜不稳定导致泪液成珠状，留下表面覆盖干斑，同时无法清除刺激物。这些干斑和刺激物会引起许多与干眼症相关的症状，如灼热、刺痛、瘙痒和眼睛疲劳。延长眨眼时间的活动会加重干眼症，例如长时间使用电脑和阅读。即使是轻微的泪膜降解也可以减少泪液破裂时间(“TBUT”)，从而导致过度眨眼。眨眼可以实现完全的短暂且均匀的泪膜覆盖，从而实现视觉优化。然而，这种缓解是偶发的且短暂的，泪膜可能会完全退化，即使频繁眨眼也无效。干眼症通常发生在任何切割或烧蚀角膜神经的手术后，通过减少触发泪液分泌的神经或破坏其外表面，造成异常扩散和干斑升高(dellen)。手术包括：角膜或巩膜眼科手术，包括但不限于白内障切口、角膜移植手术、青光眼滤过手术、以及任何切口或消融性角膜手术。眼部手术后的干眼症会增加患者的疼痛，增加感染风险，降低视力，增加对局部药物和防腐剂的敏感性。这种敏感性增加可能会加重眼表疾病，有类似干眼症的症状，并导致上皮愈合时间延长。目前用于减少或缓解干眼症的人工泪液组合物含有模拟泪膜的粘液层、水层和/或脂质层的聚合物，以维持泪膜的稳定性并防止快速蒸发。高粘度人工泪液组合物保持更持久的泪膜。然而，这些成分会在眨眼时对眼睑造成粘性阻力，产生不舒服的“粘的”感觉，可能难以施用并在眼睑上结痂。这些高粘度成分也会导致视力模糊，通常持续几分钟或更长时间。低粘度组合物不能保持持久的泪膜，部分原因是由于在眨眼动力泵送泪液的辅助下，这些水溶液蒸发和排出的速度更快。目前用于治疗干眼症的人工泪液组合物因许多原因存在不足之处，包括：i)它们仅在短时间内保持稳定的泪膜，通常在15分钟或更短时间后泪液性质恢复到基线；ii)高粘度配方的持续时间仅略长(约25分钟或更少)，并且在相当长的一段时间内产生视力模糊(对于Celluvisc(400cps)可长达12分钟)，经常需要疯狂眨眼，直到它变稀并稳定下来；iii)它们不提供蒸发屏障以减少干燥或它们因添加的脂类或类脂物质而产生人工合成的和/或油性的感觉，这些脂类或类脂物质不能稳定水层；iv)它们不能在眼睑结膜上提供保护性涂层，和/或不能充分溶解睑板腺内的脂类浓缩物，干眼症的这两个特征是睑板腺浓缩和功能障碍(“MGD”)；v)它们不能为上皮细胞愈合和保持完整性提供生理增强的环境；vi)它们不能阻止、减少或帮助溶解蛋白质、胆固醇或干燥的粘液，这些物质可能沉积在隐形眼镜表面、角膜上皮或眼睑结膜上，刺激或以其他方式降解这些细胞膜；vii)它们不会显著促进泪液分泌，也不会延长对现有泪液的暴露和保留(处方药如或试图增加泪液分泌，但只引起很少的增加)；以及viii)它们导致较高的渗透压和润湿角，使泪液扩散更加困难和不均匀。创造蒸发屏障以保留水性泪液层的努力，例如添加脂质或磷脂，不仅会受到人工合成的油性非天然感觉的拖累，也会受到水层稳定性差和滴注液持续时间极短或长期模糊的、粘性更强、持续时间更长的人工泪液所拖累。虽然目标是将人工泪液保留在穹窿中，使每次眨眼都能将更多的人工泪液穿过角膜，但通过毛细血管吸引的巨大泪管排出限制了传统泪液制剂的这一优势。市场上最持久的人工泪液使用高浓度的增粘剂。(Celluvisc是Allergan，Inc.的注册商标)，其使用高粘度羧甲基纤维素(“CMC”)1％-约350厘泊(“cps”)的粘度，以及Refresh(RefreshLiquigel是Allergan，Inc.的注册商标)，其使用0.35％高粘度CMC和0.65％低粘度CMC的混合物-约70cps，是两种这样的成分。这些高粘度的人工泪液成分持久，但会导致长达10分钟或更长时间的视力明显模糊。人工泪液组合物已取得进展。这一进展是基于改进难以测量的TBUT、增加的浸湿时间、以及与粘度相关的模糊程度和持续时间。第一代人工泪液是一种简单的盐水溶液，其中添加了其他电解质和某些矿物质，这些物质依然存在在现在的滴眼液中，如(Theratears是AdvancedVisionResearch，Inc.的注册商标)。第二代是通过添加天然聚合物和合成聚合物，特别是聚乙烯醇和纤维素衍生物粘度剂来开发的。感觉最自然且因此最受欢迎的第二代配方是眼泪(Refresh是AllerganPharmaceutices，Inc.的注册商标)。第三代是通过添加透明质酸(透明质酸盐)而发展的。第三代通过提供非牛顿流本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种人工泪液组合物，其包含诱导泪液介质和封存泪液介质。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180921 US 16/137,738;20190402 US 16/372,582;20191.一种人工泪液组合物，其包含诱导泪液介质和封存泪液介质。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物不包括镁离子。


3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述诱导泪液介质选自约5到约6的pH值、萜类和约270到约550毫摩尔的渗透压。


4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述封存泪液介质包括：约1.5％到约5.9％w/v总体积的一种或多种非离子表面活性剂及一种或多种增粘剂，其中所述一种或多种增粘剂在0剪切至1秒时的粘度为约50到约10,000厘泊。


5.一种人工泪液组合物，其包含括约1.00％到约1.50％w/v聚山梨醇酯80、约0.7％到约1.00％w/v泊洛沙姆407、约0.20％到约1.00％w/v泊洛沙姆188、约0.01％到约0.30％w/v聚氧乙烯蓖麻油、约0.1％到约1.2％w/v羟丙基甲基纤维素，约0.50％w/v聚乙二醇400、约1.00％w/v甘露醇、约0.10％w/v氯化镁、约0.35％到约0.40％w/v氯化钠、约0.01到约0.35毫摩尔薄荷醇和约3到约4毫摩尔选自磷酸盐和柠檬酸盐的缓冲液，其中，w/v表示重量与所述组合物总体积之比。


6.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包括约0.1％至约0.11％w/v山梨酸盐。


7.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包括约1.5％w/v羟丙基-γ-环糊精。


8.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包括约50个国际单位的d-α生育酚。


9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物的pH值为约5.7至约8.0。


10.一种人工泪液组合物，其包括约0.70％w/v聚山梨醇酯80、约0.7％w/v泊洛沙姆407、约0.14％w/v泊洛沙姆188、约0.18％w/v聚氧乙烯蓖麻油、约1.05％w/v羟丙基-γ-环糊精、约0.04％w/v羧甲基纤维素钠、约0.70％w/v聚乙二醇400、约0.53％w/v甘露醇、约0.07％w/v氯化镁、约0.55％w/v氯化钠和约0.12％w/v山梨酸钾，其中，所述组合物的pH值约为7.0，其中，w/v表示重量与所述组合物总体积之比。


11.一种人工泪液组合物，其包括约1.00％w/v聚山梨醇酯80、约1.00％w/v泊洛沙姆407、约0.20％w/v泊洛沙姆188、约0.25％w/v聚氧乙烯蓖麻油、约1.50％w/v羟丙基-γ-环糊精、约1.00％w/v羧甲基纤维素钠、约0.75％w/v聚乙二醇400、约0.50％w/v甘露醇、约0.65％w/v氯化钠、约0.15毫摩尔薄荷醇和约0.12％w/v山梨酸钾，其中，所述组合物的pH值约为6.5，其中，w/v表示重量与所述组合物总体积之比。


12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物不包括镁离子。


13.一种人工泪液组合物，其包括约1.00％w/v聚山梨醇酯80、约1.00％w/v泊洛沙姆407、约0.20％w/v泊洛沙姆188、约0.25％w/v聚氧乙烯蓖麻油、约1.50％w/v羟丙基-γ-环糊精、约1.25％w/v羧甲基纤维素钠、约0.75％w/v聚乙二醇400、约0.50％w/v甘露醇、约0.70％w/v氯化钠、约2.0毫摩尔薄荷醇和约0.12％w/v山梨酸钾，其中，所述组合物的pH值约为6.0，其中，w/v表示重量与所述组合物总体积之比。


14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述组合物不包括镁离子。


15.一种眼科药物组合物，其包括：
任选地，约3.0％到约3.5％w/v的地夸磷索；
约2.0％到约6.0％w/v的一种或多种非离子表面活性剂；优选地，所述一种或多种非离子表面活性剂选自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油和环糊精；更优选地，选自聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油和羟丙基-γ-环糊精；
约0.5％到约0.75％w/v的、约400至约6,000道尔顿分子量的聚乙二醇；
约0.75％到约3.0％的甘露醇；
约0.1％w/v的氯化镁；
约1.1％到约1.45％w/v羧甲基纤维素；
约0.4％到约1.25％w/v氯化钠；
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4到约5毫摩尔柠檬酸盐缓冲液、约0.1％至约0.12％w/v山梨酸盐；
任选地，约0.3至约1.0毫摩尔薄荷醇；
任选地，约2.0％w/v羟丙基-γ-环糊精，
其中，所述组合物的pH值为约5.5到约7.0。


16.根据权利要求15所述的组合物，其包含约3.0％w/v地夸磷索；
约3.00％w/v聚山梨醇酯80；
约0.75％w/v聚乙二醇400；
约1.50％w/v甘露醇；
约1.40％w/v羧甲基纤维素；
约0.90％w/v氯化钠；
约0.5毫摩尔薄荷醇；
约4毫摩尔柠檬酸缓冲液；
约1.0％w/v山梨酸盐；以及约2.0％w/v羟丙基-γ-环糊精。


17.一种眼科药物组合物，其包括：
任选地，约1.0％到约1.5％w/v海藻糖；
约2.0％到约6.0％w/v的一种或多种非离子表面活性剂；优选地，所述一种或多种非离子表面活性剂选自聚山梨醇酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰拉尔德·霍恩，
申请(专利权)人：PS治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：巴巴多斯;BB