IL-1β抗体在骨髓增生异常综合征的治疗或预防中的用途制造技术

本公开涉及IL‑1β抗体，尤其是卡那吉努单抗和格沃吉珠单抗和生物标记物在治疗和/或预防具有骨髓增生异常综合征(MDS)的癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-1β抗体在骨髓增生异常综合征的治疗或预防中的用途
本专利技术涉及IL-1β结合抗体或其功能片段用于治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的用途。
技术介绍
大多数癌症仍然无法治愈。仍然需要开发针对癌症的新的治疗选择。
技术实现思路
本披露涉及IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗，适当地是格沃吉珠单抗)用于治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的用途。具体而言，癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)。在另一方面，本专利技术涉及用于治疗MDS的IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗，适当地是格沃吉珠单抗)的施用的特定临床剂量方案。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选剂量是每3周或每月优选皮下地施用约200mg。在一个实施例中，患者每3周或每月优选静脉内接受每次治疗约30mg至约120mg的格沃吉珠单抗。在另一方面，患有MDS的受试者除了施用IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗，适当地是格沃吉珠单抗)之外，还施用一种或多种抗癌治疗剂(例如，化疗剂)和/或已经接受/将要接受减积手术。还提供了在人受试者中治疗MDS的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段。本专利技术的另一方面是IL-1β结合抗体或其功能片段在制备用于治疗/预防MDS的药物中的用途。本披露还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗和/或预防MDS。在一个实施例中，包含治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗，例如格沃吉珠单抗)的药物组合物为自动注射器的形式。在一个实施例中，将约200mg的卡那吉努单抗装载在自动注射器中。在一个实施例中，将约250mg的卡那吉努单抗装载在自动注射器中。附图说明图1.自发性人乳腺癌向人骨转移的体内模型预测IL-1β信号转导在乳腺癌骨转移中的关键作用。将两块0.5cm3的人股骨皮下植入8周龄的雌性NODSCID小鼠中(n＝10/组)。4周后将萤光素酶标记的MDA-MB-231-luc2-TdTomato或T47D细胞注射至后乳房脂肪垫中。每个实验在三个分开的时间进行，使用不同患者的骨骼进行每次重复。直方图显示与GAPDH相比IL-1B、IL-1R1、胱天蛋白酶1和IL-1Ra拷贝数(dCT)的倍数变化，在体内生长的肿瘤细胞与在组织培养瓶中生长的肿瘤细胞相比(ai)；转移的乳腺肿瘤与未转移的乳腺肿瘤相比(aii)；循环肿瘤细胞与保留在脂肪垫中的肿瘤细胞相比(aiii)，以及骨转移与相匹配的原发肿瘤相比(aiv)。(b)中显示了IL-1β蛋白表达的倍数变化，(c)中显示了与GAPDH相比与EMT相关的基因(E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和JUP)拷贝数的倍数变化。与原初骨相比，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001，^^^＝P<0.001。图2.用IL-1B稳定转染乳腺癌细胞。使用具有C端GFP标签的人cDNAORF质粒或对照质粒，用IL-1B稳定转染MDA-MB-231、MCF7和T47D乳腺癌细胞。a)显示了与乱序序列对照相比，来自IL-1β阳性肿瘤细胞裂解物的pg/ngIL-1β蛋白。b)显示了通过ELISA测量的来自10,000个IL-1β+和对照细胞的分泌IL-1β的pg/ml。IL-1B过表达对MDA-MB-231和MCF7细胞增殖的影响分别在(c和d)中显示。与乱序序列对照相比，显示的数据为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。图3.肿瘤来源的IL-1β在体外诱导上皮向间充质转化。稳定转染MDA-MB-231、MCF7和T47D细胞以表达高水平的IL-1B，或转染乱序序列(对照)以评估内源性IL-1B对与转移相关的参数的影响。升高的内源性IL-1B导致肿瘤细胞从上皮变为间充质表型(a)。b)显示分别与GAPDH和β-连环蛋白相比，IL-1B、IL-1R1、E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和JUP的拷贝数和蛋白表达的倍数变化。(c)显示了肿瘤细胞通过基质胶和/或8μM孔侵袭成骨细胞的能力，以及使用伤口闭合测定显示了细胞在24和48小时内迁移的能力(d)。数据显示为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。图4.IL-1β的药理阻断抑制体内自发的转移至人骨。携带两块0.5cm3的人股骨的雌性NOD-SCID小鼠在乳房内注射了MDA-MB-231Luc2-TdTomato细胞。注射肿瘤细胞后一周，小鼠用1mg/kg/天的IL-1Ra、20mg/kg/14天的卡那吉努单抗或安慰剂(对照)进行治疗(n＝10/组)。注射肿瘤细胞后35天选取所有动物。通过萤光素酶成像在体内以及在尸体解剖后立即评估对骨转移的影响(a)并在组织切片上进行离体确认。数据显示为皮下注射D-萤光素2分钟后每秒发出的光子数。(b)中显示了对在循环中检测到的肿瘤细胞数量的影响。*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。图5.肿瘤来源的IL-1β在体内促进乳腺癌的骨归巢。向8周大的雌性BALB/c裸鼠经侧尾静脉注射对照(乱序序列)或过表达IL-1β的MDA-MB-231-IL-1β+细胞。通过GFP成像在体内测量骨和肺中的肿瘤生长，并且在组织切片上离体确认发现。a)显示了骨骼中的肿瘤生长；b)显示了带有胫骨的肿瘤的代表性μCT图像，并且该图显示了骨体积(BV)/组织体积(TV)之比，表明对肿瘤引起的骨破坏有影响；c)显示了肺中检测到的来自每种细胞系的肿瘤的数量和大小。*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。(B＝骨骼，T＝肿瘤，L＝肺)图6.肿瘤细胞-骨细胞相互作用刺激IL-1β产生细胞增殖。单独培养MDA-MB-231或T47D人乳腺癌细胞系，或与活人骨、HS5骨髓细胞或OB1原代成骨细胞组合培养。a)显示了在活人骨盘中培养MDA-MB-231或T47D细胞对分泌到培养基中的IL-1β浓度的影响。b)和c)中显示了MDA-MB-231或T47D细胞与HS5骨细胞共培养对源自细胞分选后的单个细胞类型的IL-1β的影响以及对这些细胞的增殖的影响。d)中显示了MDA-MB-231或T47D细胞与OB1(成骨细胞)共培养对增殖的影响。数据显示为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。图7.骨微环境中的IL-1β刺激骨转移微环境的扩展。(a)中显示了向MDA-MB-231或T47D乳腺癌细胞中添加40pg/ml或5ng/ml重组IL-1β的影响，以及b)和c)分别显示了添加20pg/ml、40pg/ml或5ng/mlIL-1B对HS5、骨髓或OB1成骨细胞增殖的影响。(d)在来本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，所述IL-1β结合抗体或其功能片段用于在患者中治疗和/或预防骨髓增生异常综合征(MDS)中使用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181221 US 62/783,5681.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，所述IL-1β结合抗体或其功能片段用于在患者中治疗和/或预防骨髓增生异常综合征(MDS)中使用。


2.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，所述IL-1β结合抗体或其功能片段用于在患者中预防由在前MDS引起的继发性急性髓性白血病(AML)中使用。


3.用于根据权利要求1或2所述使用的IL-1β结合抗体或其功能片段，其中MDS至少具有部分炎症基础。


4.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，所述IL-1β结合抗体或其功能片段用于在患者中治疗MDS中使用，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段以每次治疗约30mg至约200mg的剂量或约30mg至约300mg的剂量施用。


5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在首次施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段之前，所述患者具有等于或大于约2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)。


6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在首次施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段之前，所述患者具有等于或大于约4mg/L或等于或大于约10mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)。


7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在首次施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段后至少约3个月评估的所述患者的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平已降至低于约5mg/L、约3.5mg/L、约2.3mg/L，优选降低至低于约2mg/L，优选降低至低于约1.8mg/L。


8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中与基线相比，在首次施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段后至少约3个月评估的所述患者的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平降低至少约20％。


9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中与基线相比，在首次施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段后至少约3个月评估的所述患者的白细胞介素-6(IL-6)水平降低至少约20％。


10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述用途包括约每三周或约每四周(每月)施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段。


11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗。


12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，所述用途包括每次治疗向所述患者施用约200mg、约250mg或约300mg的卡那吉努单抗。


13.根据权利要求11-12中任一项所述的用途，其中卡那吉努单抗约每三周施用。


14.根据权利要求11-12中任一项所述的用途，其中卡那吉努单抗约每四周(每月)施用。


15.根据权利要求11-14中任一项所述的用途，其中卡那吉努单抗皮下施用。


16.卡那吉努单抗，其用于在需要其的患者中治疗MDS，其中所述用途包括约每三周或约每四周皮下施用约200mg剂量的卡那吉努单抗，或约每三周或约每四周皮下施用约250mg剂量的卡那吉努单抗。


17.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中所述IL-1β结合抗体是格沃吉珠单抗。


18.根据权利要求17所述的用途，其中所述用途包括每次治疗向所述患者施用约30mg至约120mg格沃吉珠单抗。


19.根据权利要求17所述的用途，所述用途包括每次治疗向所述患者施用约30mg的格沃吉珠单抗。


20.根据权利要求17所述的用途，所述用途包括每次治疗向所述患者施用约60mg的格沃吉珠单抗。


21.根据权利要求17所述的用途，所述用途包括每次治疗向所述患者施用约120mg的格沃吉珠单抗。


22.根据权利要求17-21中任一项所述的用途，其中格沃吉珠单抗约每三周施用。


23.根据权利要求17-21中任一项所述的用途，其中格沃吉珠单抗约每四周(每月)施用。


24.根据权利要求17-23中任一项所述的用途，其中格沃吉珠单抗皮下施用。


25.根据权利要求17-23中任一项所述的用途，其中格沃吉珠单抗静脉内施用。


26.格沃吉珠单抗，用于在患者中治疗MDS，其中所述用途包括约每四周(每月)静脉内施用约30mg至约120mg剂量的格沃吉珠单抗。


27.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段与一种或多种治疗剂，例如化疗剂组合施用，其中优选地，所述IL-1β结合抗体或其功能片段是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗。


28.根据权利要求27所述的用途，其中所述一种或多种治疗剂，例如化疗剂是MDS的标准护理剂。


29.根据权利要求27-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·布罗克勒，C·王，K·G·K·瓦纳斯，M·里恩，J·雷德，A·马拉特，孙海莺，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH