PAR4抑制剂的结晶形式制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物的共晶、用于制备所述共晶的方法、其药物组合物、以及使用所述共晶治疗或预防血栓栓塞性障碍的方法，在所述共晶中所述共形成体分子是琥珀酸或柠檬酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PAR4抑制剂的结晶形式相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请有权享有2018年12月21日提交的美国临时专利申请号62/783,223的优先权，将所述美国临时专利申请以其整体并入本文。
本专利技术涉及蛋白酶激活受体-4(PAR4)拮抗剂4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的共晶。本专利技术还涉及制造方法、药物组合物、和使用本专利技术的共晶的方法。
技术介绍
尽管可获得抗凝血剂诸如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成五糖、以及抗血小板剂诸如阿司匹林和氯吡格雷但是血栓栓塞性疾病在发达国家仍然是主要死亡原因。目前的抗血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及部分功效(在20％至30％范围内的相对心血管风险降低)。因此，发现和开发安全且有效的口服或肠胃外抗血栓药物用于预防和治疗大范围的血栓栓塞性障碍仍然是一个重要的目标。α-凝血酶是血小板聚集和脱颗粒最有效的已知激活剂。血小板的激活与动脉粥样血栓形成性血管闭塞有因果关系。凝血酶通过切割G蛋白偶联受体(被称为蛋白酶激活受体(PAR))来激活血小板。PAR提供了在N末端细胞外结构域中存在的它们自己的隐蔽性配体，所述配体通过蛋白水解切割而未被掩蔽，随后与受体分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机制(tetheredligandmechanism)；Coughlin,S.R.,Nature,407:258-264(2000))。在蛋白水解激活后模拟新形成N末端的序列的合成肽可以诱导信号传导而不依赖受体切割。血小板是动脉粥样血栓形成性事件的关键参与者。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常被称为PAR1和PAR4。已经广泛地研究了PAR1的抑制剂，并且包括沃拉帕沙(vorapaxar)和阿托帕沙(atopaxar)在内的几种化合物已进入晚期临床试验阶段。最近，在ACS患者的TRACERIII期试验中，沃拉帕沙没有显著降低心血管事件，但是显著增加了大出血的风险(Tricoci,P.等人,N.Eng.J.Med.,366(1):20-33(2012))。因此，仍然需要发现功效增加且出血副作用降低的新的抗血小板剂。式(I)的化合物4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物(I))是PAR4抑制剂，并且其合成、和制备为游离形式固体材料、和用途描述在WO2013/163279中。
技术实现思路
本专利技术涉及包含式(I)的化合物，和琥珀酸或柠檬酸的共晶、包含它们的药物组合物、和通过向有需要的患者或哺乳动物施用有效量的所述共晶来治疗或预防血栓栓塞性障碍。附图说明图1示出了针对式(I)的化合物的琥珀酸共晶的模拟(底部，由在室温下生成的原子坐标计算)和实验(顶部)PXRD图。图2示出了式(I)的化合物的琥珀酸共晶的DSC。图3示出了式(I)的化合物的琥珀酸共晶的TGA。图4示出了式(I)的化合物的琥珀酸共晶的FT-拉曼光谱。图5示出了式(I)的化合物的琥珀酸共晶的FT-IR光谱。图6示出了针对式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的模拟(底部，由在室温下生成的原子坐标计算)和实验(顶部)PXRD图。图7示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的DSC。图8示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的TGA。图9示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的FT-拉曼。图10示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的C-13CPMASSSNMR。图11示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的FT-IR。图12示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式的模拟(底部，由在室温下生成的原子坐标计算)和实验(顶部)PXRD图。图13示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式的DSC。图14示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式的TGA。图15示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶和琥珀酸共晶的溶解与式(I)的化合物的游离形式的溶解。图16示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶和琥珀酸共晶在犬中的药代动力学(PK)特征曲线。具体实施方式在本专利技术的一个实施方案中是式(I)的化合物和共形成体的共晶，其中所述共形成体是柠檬酸或琥珀酸在本专利技术的另一个实施方案中，所述共形成体是琥珀酸。在另一个实施方案中，式(I)的化合物和琥珀酸的共晶的特征在于以下中的一种或多种：a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：其中所述单晶结构的测量是在室温下；b)观察到的PXRD图基本上如图1所示；c)包含4个或更多个选自以下的2θ值的PXRD图：4.5±0.2、9.5±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、和25.9±0.2(在室温下获得并且d)基本上如图5所示的红外光谱；和/或e)基本上如图6所示的FT-拉曼光谱。在另一个实施方案中，式(I)的化合物和琥珀酸的共晶具有1:0.5的式(I)的化合物与琥珀酸的比率。在本专利技术的另一个实施方案中，所述共形成体是柠檬酸。在另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶呈N-1形式并且特征在于以下中的一种或多种：a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：b)基本上如图6所示的PXRD图；和/或c)包含四个或更多个选自以下的2θ值(在室温下)的x射线粉末衍射图：6.4±0.2、12.7±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、23.9±0.2、25.0±0.2、和26.6±0.2。在本专利技术的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶具有1:1的比率。在本专利技术的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶基本上由形式N-1组成。在本专利技术的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶包含形式N-1。在另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶呈N-2形式并且特征在于以下中的一种或多种：a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：b)基本上如图12所示的PXRD图；和/或c)包含四个或更多个选自以下的2θ值(在室温下)的x射线粉末衍射图：4.6±0.2、5.5±0.2、8.4±0.2、11.3±0.2、14.6±0.2、16.4±0.2、21.0±0.2、24.2±0.2、和25.2±0.2。在本专利技术的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶的N-1形式具有1:1的比率。在本专利技术的另一个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181221 US 62/783,2231.一种式(1)的化合物



和共形成体的共晶，其中所述共形成体是琥珀酸或柠檬酸。


2.根据权利要求1所述的共晶，其中所述共形成体是琥珀酸。


3.根据权利要求2所述的共晶，其中所述共晶的特征在于以下中的一种或多种：
a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：



其中所述单晶结构的测量是在室温下；
b)观察到的PXRD图基本上如图1所示；
c)包含4个或更多个选自以下的2θ值的PXRD图：4.5±0.2、9.5±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、和25.9±0.2(在室温下获得并且(CuKα)；
d)基本上如图5所示的红外光谱；和/或
e)基本上如图6所示的FT-拉曼光谱。


4.根据权利要求1-3所述的共晶，其中所述式(I)的化合物与琥珀酸的比率是1:0.5。


5.根据权利要求1所述的共晶，其中所述共形成体是柠檬酸。


6.根据权利要求5所述的共晶，其中所述共晶呈N-1形式并且特征在于以下中的一种或多种：
a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：



b)基本上如图6所示的PXRD图；和/或
c)...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·F·施拉姆，N·居尼埃尔，V·A·姆巴丘，石中平，P·I·弗拉霍瓦，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US