2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类2,4‑二氨基嘧啶衍生物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，及其制备方法以及该类化合物单独或与其他药物联合使用在治疗具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病中的应用

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途
本专利技术涉及一类2,4-二氨基嘧啶衍生物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，及其制备方法以及该类化合物单独或与其他药物联合使用在治疗具有ALK2激酶介导的病理学特征的疾病中的应用。
技术介绍
全身铁平衡是通过协调调节十二指肠铁吸收，巨噬细胞中衰老红细胞的铁再循环，以及肝脏中储存的铁的调动来维持的(GanzT.,PhysiolRev.2013；93(4):1721–1741)。这个过程中的一个关键协调器是主要在肝细胞中合成的一种小肽类激素——铁调素(Hepcidin)(KrauseA.等,FEBSLett.2000；480(2–3):147–150；PigeonC.等,JBiolChem.2001；276(11):7811–7819；ParkCH.等,JBiolChem.2001；276(11):7806–7810)。Hepcidin通过结合并诱导膜铁运输蛋白(FPN1)的内化和降解，减少了十二指肠铁的吸收和铁从单核细胞/巨噬细胞的输出(HentzeMW.等,Cell.2010；142(1):24–38；NemethE.等,Science.2004；306(5704):2090–2093；TheurlI.等,Blood.2009；113(21):5277–5286)。因此，血清hepcidin水平升高增强了铁在网状内皮系统中的储存并导致可用的铁降低和缺铁性性红细胞的生成。Hepcidin表达异常升高会引起人体严重的功能性缺铁性贫血，并且是慢性病贫血(ACD)的病理生理学的核心(WeissG.等,NEnglJMed.2005；352(10):1011–1023)。Hepcidin在肝脏的转录主要受几个因素的影响，包括机体铁的储存，红细胞生成对铁的需求，缺氧和炎症反应。骨形成蛋白(BMPs)在介导这些因素和通过激活BMP受体(BMPR)-SMAD信号传导驱动铁调素转录诱导中发挥重要作用(WangRH.等,CellMetab.2005；2(6):399–409；AndriopoulosBJr.等,NatGenet.2009；41(4):482–487；MeynardD.等,NatGenet.2009；41(4):478–481；ZhaoN.等,JClinInvest.2013；123(6):2337–2343)。BMPR激活素受体样激酶2(ALK2)和ALK3在这一过程中已经显示出重要作用，肝脏特异性缺失ALK2或ALK3阻断BMP配体结合下游的hepcidin生成的诱导并导致小鼠中的铁超载(SteinbickerAU.等,Blood.2011；118(15):4224–4230)。BMP配体与骨形成蛋白受体(BMPRs)相互作用，BNPRs属于TGF-β超家族的丝氨酸/苏胺酸激酶受体。慢性感染、炎症及恶性肿瘤所致贫血通常称为慢性病贫血，在这些患者中，BMP信号通过两个BMPI型受体，ALK2和ALK3诱导hepcidin的肝表达。Hepcidin通过降解铁输出，铁转运蛋白减少血液铁水平，导致巨噬细胞和其他细胞中的铁储存的增加，并使其不能用于血红蛋白和红细胞功能。增加铁摄入不能逆转慢性病贫血(ACD)，因为由于BMP通路的激活和高血浆hepcidin水平摄取的铁只是被储存。阻断BMP信号传导是治疗慢性病贫血的有潜力的疗法。BMP信号通路还在肿瘤细胞的生长和恶化中发挥重要作用，特别是乳腺癌、前列腺癌，和其他容易发生骨转移的肿瘤(LinYe.等，FrontBiosci.2011(16):865-897)。BMPs和BMPRs在转移乳腺癌中的表达高于没有转移的，也在骨转移的前列腺癌中高表达。这些结果表明BMP抑制剂可能可以阻止骨转移。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-、-(CR7R8)p-；R1选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可被任意取代；R2选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9或-NR9COR10，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代；R3和R4分别独立地选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基、-OR9、-COR9、-COOR9、-SO2R9、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SO2NR10R11或-NR9SO2R10，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代；R5选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或杂烷基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代；R6选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂烷基或-OR9；R7和R8分别独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基、杂烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、饱和或不饱和的杂环基、氧代、3-8元环烷基、-COR9、-COOR9或-CONR9R10；其中烷基、烯基、炔基、杂环基或环烷基可被任意取代；R9、R10和R11分别独立地选自-H、杂烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181226 CN 2018115946669一种式(I)化合物：



其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：
X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR
7-、-S-、-CO-、-SO
2-、-SO-、-(CR
7R
8)
p-；

R
1选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF
3、-CHF
2、-CH
2F、-OCF
3、-(CH
2)
qNR
9R
10-、-CONR
9R
10、-NO
2、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、杂烷基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可被任意取代；

R
2选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF
3、-CHF
2、-CH
2F、-OCF
3、-(CH
2)
qNR
9R
10-、-CONR
9R
10、-NO
2、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、杂烷基、-OR
9、-COR
9、-COOR
9或-NR
9COR
10，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代；

R
3和R
4分别独立地选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF
3、-CHF
2、-CH
2F、-OCF
3、-(CH
2)
qNR
9R
10-、-CONR
9R
10、-NO
2、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、杂烷基、-OR
9、-COR
9、-COOR
9、-SO
2R
9、-NR
9COR
10、-NR
9CONR
10R
11、-NR
9CO
2R
10、-NR
9SO
2NR
10R
11或-NR
9SO
2R
10，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代；

R
5选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF
3、-NO
2、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基或杂烷基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代；

R
6选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF
3、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、杂烷基或-OR
9；

R
7和R
8分别独立地选自-H、卤素、-C
1-6烷基、杂烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、饱和或不饱和的杂环基、氧代、3-8元环烷基、-COR
9、-COOR
9或-CONR
9R
10；其中烷基、烯基、炔基、杂环基或环烷基可被任意取代；

R
9、R
10和R
11分别独立地选自-H、杂烷基、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基；其中(R
9和R
10)和/或(R
10和R
11)连同与它们相连的氮原子一起形成可被至少一个R
12取代的饱和或不饱和的杂环；

每个R
12分别独立地选自-H、卤素、-C
1-6烷基或氧代；

m为0，1，2或3；
p为1，2或3；
q为0，1，2或3。


如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物如式(II)所示：



X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR
7-、-S-、-CO-、-SO
2-、-SO-、-(CR
7R
8)
p-；

R
1选自可被任意取代的芳基或杂芳基；

R
2选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF
3、-CHF
2、-CH
2F、-OCF
3、-(CH
2)
qNR
9R
10-、-CONR
9R
10、-NO
2、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、杂烷基、-OR
9、-COR
9、-COOR
9或-NR
9COR
10，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代；

R
3和R
4分别独立地选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF
3、-CHF
2、-CH
2F、-OCF
3、-(CH
2)
qNR
9R
10-、-CONR
9R
10、-NO
2、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、杂烷基、-OR
9、-COR
9、-COOR
9、-SO
2R
9、-NR
9COR
10、-NR
9CONR
10R
11、-NR
9CO
2R
10、-NR
9SO
2NR
10R
11或-NR
9SO
2R
10，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代；

R
7和R
8分别独立地选自-H、卤素、-C
1-6烷基、杂烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、饱和或不饱和的杂环基、氧代、3-8元环烷基、-COR
9、-COOR
9或-CONR
9R
10；其中烷基、烯基、炔基、杂环基或环烷基可被任意取代；

R
5选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF
3、-NO
2、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基或杂烷基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基可被任意取代；

R
6选自-H、卤素、-OH、-CN、-CF
3、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、杂烷基或-OR
9；

R
9、R
10和R
11分别独立地选自-H、杂烷基、-C
1-6烷基、-C
2-6烯基、-C
2-6炔基、3-8元环烷基、饱和或不饱和的杂环基、芳基或杂芳基；其中(R
9和R
10)和/或(R
10和R
11)连同与它们相连的氮原子一起形成可被至少一个R
12取代的饱和或不饱和的杂环；

每个R
12分别独立地选自-H、卤素、-C
1-6烷基或氧代；

p为1，2或3；
q为0，1，2或3。


如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物如式(III)所示：



X、Y和Z分别独立地选自-O-、-NR
7-、-S-、-CO-、-SO
2-、-SO-、-(CR
7R
8)
p-；

R
1选自可被任意取代的杂芳基；

R
2选自-H、卤素或-C
1-6烷基；

R
3和R
4分别独立地选自-H、卤素、-OH、-CN、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，
申请(专利权)人：上海喆邺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31