ROCK激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及抑制ROCK活性的化合物。特别地，本发明专利技术涉及化合物，药物组合物和使用方法，例如抑制ROCK活性的方法以及使用本发明专利技术化合物和药物组合物治疗例如脑海绵状畸形综合症(CCM)和心血管疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ROCK激酶抑制剂专利
本专利技术涉及作为Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂的化合物。特别地，本专利技术涉及选择性抑制ROCK活性的化合物，包含该化合物的药物组合物及其使用方法。
技术介绍
ROCK是一种重要的RhoA效应子，可通过多种底物的磷酸化来调节多种细胞信号通路，包括肌球蛋白轻链(MLC)，LIM激酶，MYPT1和CPI-17。ROCK底物涉及平滑肌收缩力，血管通透性，肌动蛋白丝组织，细胞粘附，细胞迁移，生长控制和胞质分裂。ROCK直接参与平滑肌收缩是由于MLC的磷酸化增加(这会增加磷酸化后的收缩性)和MLC磷酸酶(受磷酸化所抑制)的增加，从而进一步增加MLC磷酸化ROCK活化，从而导致平滑肌增加收缩力。文献报道表明，ROCK活性与许多与血管紧张性功能障碍相关的心血管疾病之间存在联系，包括高血压，动脉粥样硬化，缺血性中风，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，心绞痛，勃起功能障碍和肾脏疾病，还与其他平滑肌反应过度有关如青光眼和哮喘。脑海绵状畸形(CCM)综合征是一种与内皮连接缺陷有关的疾病，主要存在于大脑中，使患者有终生患癫痫，出血性中风和其他神经功能缺损的风险。脑海绵状畸形(CCM)是大多数在中枢神经系统内发现的血管畸形，例如脑干和脊髓，可以以散发性或常染色体显性遗传形式发生，后者映射到三个基因座KRIT-1/CCM1，MGC4607/OSM/CCM2和PDCD10/CCM3(例如，参见Glading等人，(2007)J.CellBiol。179：247-254)。CCM1，CCM2和CCM3蛋白每个都与许多蛋白相互作用，包括Rap1，RhoA-GTPase。Rap1通过刺激肌动蛋白纤维的形成在调节肌动蛋白的细胞骨架中发挥作用。CCM1，CCM2或CCM3中的失活突变足以通过抑制内皮细胞血管样管的形成和细胞外基质的入侵而导致细胞之间的连接减弱和血管渗漏的增加，从而诱发CCM血管病变。CCM1，-2或-3蛋白的表达缺失会导致Rap1的显著的高表达和激活增加。Rap1激活的增加与Rho激酶依赖性(ROCK)磷酸化的增加以及ROCK从CCM病理学拯救的内皮细胞的短发夹RNA敲低相关(例如，参见Borikovaetal.,(2010)J.Biol.化学285：11760-11764)。不幸的是，CCM患者的治疗选择有限，并且在美国还没有批准的用于治疗CCM的药物。盐酸法舒地尔是一种异喹啉磺酰胺衍生物，是一种有效的ROCK抑制剂，已在美国境外批准用于治疗蛛网膜下腔出血和脑缺血症状后的脑血管痉挛。法舒地尔已被医生用于药品核准标识外治疗CCM，大概是通过抑制ROCK激酶的活性；然而，法舒地尔对其他AGC家族激酶的选择性较差，但也表现出许多严重的毒副作用和缺点，包括强制短程治疗，口服生物利用度低，细胞毒性和血压波动(例如，参见Xin等.,(2015)BioSciRep.35：1-13)。治疗CCM的患者的医疗需求严重未得到满足，并且更广泛地说，治疗涉及平滑肌收缩力升高的许多其他疾病，例如心血管疾病，主要证据表明选择性ROCK激酶抑制剂可能是药理治疗干预手段。与其相结合的是，需要开发新的ROCK激酶抑制剂，其具有改善的治疗时间，改善的口服生物利用度，降低的细胞毒性和降低的脱靶活性，尤其是相对于AGC家族激酶成员而言。
技术实现思路
本专利技术人认识到需要开发新的ROCK激酶抑制剂，其显示出改善的细胞潜能，激酶组选择性，功效，稳定性和安全性。本专利技术的化合物和组合物通过提供有效的，选择性的和口服活性的ROCK抑制剂，有利地克服了这些缺点中的一个或多个。在本专利技术的一方面，提供了抑制ROCK激酶活性的化合物。在某些实施例中，化合物由式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)表示：或其药学上可接受的盐：其中：X是一种部分饱和的含氮杂杂芳基；Y为N或CH；每个R1是氰基，羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基；Q是键，O或N；每个R2为氢或卤素；每个R3为氢，卤素或C1-C3烷基；每个R4为氢或C1-C3烷基；和m为0、1、2或3。在本专利技术的另一方面，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物以及药学上可接受的赋形剂，盐，溶剂化物，载体和/或稀释剂。在另一方面，本专利技术涉及治疗与血管张力增加有关的心血管疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物或包含该化合物的药物组合物。在一个实施例中，心血管疾病是高血压，动脉粥样硬化，缺血性中风，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，心绞痛和勃起功能障碍。另一方面，本专利技术涉及一种治疗涉及非血管平滑肌收缩性升高的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物或包含该化合物的药物组合物。在一实施例中，该疾病涉及非血管平滑肌收缩性升高的哮喘和青光眼。在本专利技术的另一方面，提供了抑制细胞中ROCK活性的方法，该方法包括使细胞与式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物接触。还提供了在患者中治疗CCM的方法，该方法包括将治疗有效量的式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)化合物或包含该化合物的药物组合物施用于需要的患者。具体实施方式本专利技术涉及ROCK激酶抑制剂。特别地，本专利技术涉及选择性抑制ROCK激酶活性的化合物，包含治疗有效量的化合物的药物组合物及其使用方法，例如治疗脑海绵状畸形综合症(CCM)和心血管疾病的方法。定义除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。本文所引用的所有专利，专利申请和出版物均在与本公开内容一致的范围内通过引用并入本文。除非另有明确定义，否则术语和范围为其一般定义。为了简单起见，化学基团被定义并且在全文中主要被称为单价化学基团(例如，烷基，芳基等)。然而，在本领域技术人员清楚的适当结构情况下，这些术语也可以用于传达相应的多价基团。所有原子都应理解为具有正常的键价数(即，对于碳为4，对于N为3，对于O为2，对于S为2、4或6，取决于S的氧化态)。如本文所用，“ROCK激酶”是指Rho相关蛋白激酶(“ROCK”)家族的成员，包括ROCK1和ROCK2激酶。如本文所用，“ROCK抑制剂”是指由如本文所述的式(I)或(II)表示的本专利技术的化合物。这些化合物能够负调节或抑制ROCK激酶的全部或部分酶活性。本文所用的术语“烷基”是指具有1至12个碳原子的直链和支链脂族基团。这样，“烷基”涵盖C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11和C12基团。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。...

【技术保护点】
1.一种式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181106 US 62/756,2021.一种式(Ia)，式(Ib)，式(IIa)或式(IIb)的化合物：



或其药学上可接受的盐：
其特征在于：
X是一种部分饱和的含氮杂杂芳基；
Y为N或CH；
每个R1是氰基，羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，
-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基；
Q是键，O或NR4；
每个R2为氢或卤素；
每个R3为氢，卤素或C1-C3烷基；
每个R4为氢或C1-C3烷基；和
m为0、1、2或3。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述含氮杂杂芳基为吲哚嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H吲哚基，吲哚啉基，吲唑基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，邻苯二甲酰基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基，蝶啶基，奎宁环基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶嗪基，2H-吡咯基，吡咯基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，恶唑基，噻唑基，咪唑基，2-咪唑啉基，吡唑基，2-吡唑啉基，异恶唑基，异噻唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,3-三唑基，1,3,4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或1,3,5-三嗪基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为：



其中R1，Y和m如权利要求1所定义。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中，m为1且R1为氰基，羟基，羟烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，Q-C1-C3烷基，-N(R4)2，-NR4C(O)C1-C3烷基或环烷基。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述卤素是氯或氟。


6.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述卤代烷基是三氟甲基。


7.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述Q为键，所述C1-C3烷基为甲基，乙基或异丙基。


8.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述Q为O，所述C1-C3烷基为甲基，乙基或异丙基。


9.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述Q为N，所述C1-C3烷基为甲基，乙基或异丙基。


10.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述-N(R4)2的每个R4基团是氢。


11.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述-N(R4)2的每个R4基团是C1-C3烷基。


12.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述羟烷基是羟甲基。


13.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述环烷基是环丙基。


14.根据权利要求3所述的化合物，其中，m为2，并且每个R1为独立地氰基，卤素，C1-C3烷基或环烷基。


15.根据权利要求14所述的化合物，其中，每个R1为卤素。


16.根据权利要求14所述的化合物，其中，一个R1为氰基，另一个R1为羟基，羟烷基，卤素，...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·伦道夫·李，安东尼·约瑟夫·瓦拉诺，
申请(专利权)人：切尔韦洛治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US