MDM2抑制剂的延长的低剂量方案制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗血液肿瘤的HDM2‑p53相互作用抑制剂(S)‑5‑(5‑氯‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡啶‑3‑基)‑6‑(4‑氯‑苯基)‑2‑(2,4‑二甲氧基‑嘧啶‑5‑基)‑1‑异丙基‑5,6‑二氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]咪唑‑4‑酮(HDM201)，其中按延长的低剂量方案施用所述药物，所述延长的低剂量方案的特征在于诱导期间的较高剂量和巩固期间的较低剂量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MDM2抑制剂的延长的低剂量方案
本专利技术涉及用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)，其中按延长的低剂量方案施用所述药物，所述延长的低剂量方案的特征在于诱导期间的较高剂量和巩固期间的较低剂量。
技术介绍
p53被许多潜在的致瘤过程(包括异常生长信号、DNA损伤、紫外线、和蛋白激酶抑制剂(MillardM等人CurrPharmDesign[当前药物设计]2011；17:536-559))诱导和激活，并调节控制细胞生长停滞、DNA修复、细胞凋亡和血管生成的基因(BullockAN和FershtAR.NatRevCancer[癌症自然评论]2001；1:68-76；VogelsteinB等人NatureEducation[自然教育]2010；3(9):6)。人类双微体-2(HumanDoubleMinute-2；HDM2)是p53的最重要的调节剂之一。人类双微体-2直接结合至p53，从而抑制p53转活化，且随后引导p53进行细胞质降解(ZhangY等人NucleicAcidRes[核酸研究]2010；38:6544-6554)。p53是人类癌症中最常见的失活蛋白之一，经由TP53基因的直接突变(在约50％的所有人类癌症中发现)(Vogelstein,B等人Nature[自然]2000；408:307-310)或经由抑制性机制(如HDM2的过表达)(ZhaoY等人BioDiscovery[生物发现]2013；8:4)而失活。已显示HDM2-p53相互作用的强效选择性抑制剂(亦称为HDM2抑制剂或MDM2抑制剂，例如NVP-HDM201(在本文称为HDM201))在临床前细胞及活体内模型中恢复p53功能(HolzerP等人在AACR2016提供的海报,摘要编号4855,HolzerP,Chimia[化学]2017,71(10),716-721)。HDM2抑制剂HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，以及制备它的方法披露于例如WO2013/111105中。针对HDM2抑制剂描述了不同给药方案且在临床研究中对其进行测试。例如，US2013/0245089披露治疗患有癌症的患者的方法，其是通过向患者施用约800mg/天至约3000mg/天的量的4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸持续28天治疗周期的至多约7天(在第1-7天)的施用期、然后约21天至约23天的停药期来实施。B.Higgins等人在2014年5月的ClinicalCancerResearch[临床癌症研究]中的论文(HigginsB.等人,PreclinicalOptimisationofMDM2AntagonistSchedulingforCancerTreatmentbyUsingaModel-BasedApproach[通过使用基于模型的方法对MDM2拮抗剂癌症治疗计划的临床前优化].ClinCancerResearch[临床癌症研究]2014；20:3742-3752)披露了28天周期时间表，其中将RG7388每周施用一次，三次之后停药13天(28天周期时间表)，或其中将药物在28天时间表中连续施用5天。HDM2抑制剂的其他给药方案，例如间歇性高剂量方案和延长的低剂量方案披露于WO2015/198266、WO2018/092020和WO2018/178925中。然而，在后期治疗周期中长期血小板耗竭和/或对骨髓母细胞的抗病性限制药物作用是在涉及HMD2抑制剂的疗法中的普遍挑战。因此，仍然需要优化这些抗癌药物的剂量和方案以使不良作用最小化。
技术实现思路
HDM2抑制剂药物研发中的目标之一是发现施用一个剂量确保疗效且同时降低不良事件的发生风险的给药方案。已惊人地发现，一种新的给药方案特别可用于用HDM2抑制剂HDM201治疗血液肿瘤。具体地，本专利技术分别单独地或组合地提供以下方面、有利特征和具体实施例，如下列项目所列：用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体)，其中将所述药物在28天治疗周期的前3至7天中的每一天施用，其中所述治疗由至少三个28天治疗周期组成，其中第一和第二治疗周期(即诱导周期)的每日药物剂量为50mg至100mg，并且第三和任何随后的治疗周期(即巩固周期)的每日药物剂量为10mg至45mg。这种给药方案特别有利于治疗白血病，例如AML或MDS和/或当所述血液肿瘤是TP53野生型时。根据本专利技术用HDM201治疗所述血液肿瘤也可以包括一种或多种其他抗癌剂(本领域的标准护理药物和/或新型抗癌剂，包括免疫肿瘤药物)。以下项目是本专利技术的特别优选的实施例：1.一种用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体)，其中将所述药物在28天治疗周期的前3至7天中的每一天施用，其中所述治疗由至少三个28天治疗周期组成，其中第一和第二治疗周期(即诱导周期)的每日药物剂量为50mg至100mg，并且第三和任何随后的治疗周期(即巩固周期)的每日药物剂量为10mg至45mg。2.根据实施例1所述的用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201或其药学上可接受的非共价衍生物，其中将所述药物在28天治疗周期的前4至6天、优选地在前5天中的每一天施用。3.根据前述实施例中任一项所述的用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201或其药学上可接受的非共价衍生物，其中所述诱导周期的每日药物剂量为50mg至80mg、优选60mg至80mg、更优选60mg。4.根据前述实施例中任一项所述的用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201或其药学上可接受的非共价本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体)，/n其中将所述药物在28天治疗周期的前3至7天中的每一天施用，/n其中所述治疗由至少三个28天治疗周期组成，/n其中第一和第二治疗周期(即诱导周期)的每日药物剂量为50mg至100mg，并且第三和任何随后的治疗周期(即巩固周期)的每日药物剂量为10mg至45mg。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181220 US 62/782,727;20181220 US 62/782,730;20181.一种用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体)，
其中将所述药物在28天治疗周期的前3至7天中的每一天施用，
其中所述治疗由至少三个28天治疗周期组成，
其中第一和第二治疗周期(即诱导周期)的每日药物剂量为50mg至100mg，并且第三和任何随后的治疗周期(即巩固周期)的每日药物剂量为10mg至45mg。


2.根据权利要求1所述的用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201或其药学上可接受的非共价衍生物，其中将所述药物在28天治疗周期的前4至6天、优选地在前5天中的每一天施用。


3.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201或其药学上可接受的非共价衍生物，其中所述诱导周期的每日药物剂量为50mg至80mg、优选60mg至80mg、更优选60mg。


4.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201或其药学上可接受的非共价衍生物，其中所述巩固周期的每日药物剂量为20mg至40mg、优选30mg至40mg、更优选40mg。


5.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201或其药学上可接受的非共价衍生物，其中将所述药物在28天治疗周期的前5天中的每一天施用，其中所述诱导周期的每日药物剂量为60mg至80mg，并且其中所述巩固周期的每日药物剂量为40mg。


6.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201或其药学上可接受的非共价衍生物，其中所述血液肿瘤是白血病。


7.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201或其药学上可接受的非共价衍生物，其中所述血液肿瘤是急性骨髓性白血病(AML)、优选复发/难治性AML、一线(1L)AML(包括初发和继发性AML)。


8.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗血液肿瘤的HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201或其药学上可接受的非共价衍生物，其中所述血液肿瘤是骨髓增生异常综合征(MDS)、优选高风险MDS(包括根据rIPSS(修订的国际...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·格雷罗，A·朱利翁，C·麦勒，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH