苯磺酸乐伐替尼的晶形和方法技术

本发明专利技术涉及苯磺酸乐伐替尼、其晶形和用于制备它们的方法。还涉及包含治疗有效剂量的苯磺酸乐伐替尼的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯磺酸乐伐替尼的晶形和方法专利技术背景本专利技术涉及苯磺酸乐伐替尼(lenvatinibbesylate)的晶形和包含苯磺酸乐伐替尼的药物组合物，其具有改善的生物利用度。乐伐替尼，即式(I)的4-[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺，为受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，其选择性地抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的激酶活性。乐伐替尼首次公开在EisaiCo.,Ltd的WO2002/032872中。在WO2005/063713中，公开了几种乐伐替尼盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。描述了甲磺酸乐伐替尼盐的晶形A、B和C和几种甲磺酸盐(水合形式F、DMSO溶剂合物、HAC-溶剂合物形式I)和乙磺酸盐溶剂合物。由Eisai在商品名乐卫玛(Lenvima)下销售的乐伐替尼甲磺酸盐由EMA和FDA批准用于治疗具有进行性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌的成年患者，其用放射性碘难以治疗。在欧洲，还批准在商品名Kisplyx下销售的甲磺酸乐伐替尼用于治疗在先未接受全身疗法的具有晚期或不能切除的肝细胞癌的成年患者。这样的乐伐替尼在加湿和温暖的储存条件下稳定性差。市售产品包含甲磺酸乐伐替尼。众所周知，乐伐替尼甲磺酸盐在与溶出介质接触时会发生凝胶化，这可能会导致其释放延迟。EP1797881公开了一种药物组合物，其使用具有pH为8的5％w/w水溶液的碱性赋形剂解决了上述问题，以减少活性物质和硅酸的降解来抑制凝胶化。钠碳酸盐被描述为适合的碱性赋形剂。EP2468281公开了当将碱土金属碳酸盐用作与崩解剂组合的碱时，即使在长期保存后，药物组合物也具有比其他碱优异的溶出特性。在实施过程中，申请人提供的结果表明，当使用非土金属碳酸盐例如碳酸氢钠作为稳定剂时，与储存前相比，储存后的溶出速率降低，并且溶出时间被额外地延迟。期望提供可替代选择的具有药物用途的药学上可接受的盐或该盐的溶剂合物，并且仍然需要找到乐伐替尼的另外的口服组合物，该组合物克服了凝胶化和降解的问题并且与商业化的甲磺酸乐伐替尼胶囊生物等效。附图简述图1显示苯磺酸乐伐替尼的晶形1的XRPD图案。图2显示苯磺酸乐伐替尼的晶形1的DSC图案。图3显示苯磺酸乐伐替尼的晶形1的XRPD图案。图4显示苯磺酸乐伐替尼的晶形2的XRPD图案。图5显示苯磺酸乐伐替尼的晶形2的DSC图案。专利技术详述不同的盐及其固体形式可能表现出不同的关键质量属性，例如溶出度和溶解性、稳定性或吸湿性。这样的变化可以例如通过促进更好的加工或处理特性、改善溶出度或物理和化学稳定性以及贮存期限而提供改进制剂的基础。本专利技术提供了可用于药物组合物中的乐伐替尼的苄基磺酸盐(benzylsulfonicsalt)及其固体形式。苯磺酸乐伐替尼可以通过将乐伐替尼的游离碱与苄基磺酸(benzylsulfonicacid)优选以1:1的摩尔比溶于或悬浮于适合的溶剂中来制备。苯磺酸乐伐替尼的固体形式可以是无水和/或非溶剂化的，它们也可以是水合物和/或溶剂合物的形式。特别地，在本专利技术的实施方案之一中，苯磺酸乐伐替尼可以为苯磺酸乐伐替尼的晶形1或晶形2，其为DMSO溶剂合物。固体形式的苯磺酸乐伐替尼的优点在于其改善的物理和化学稳定性，改善的过滤性和流动性特征以及溶出速率和生物利用度。已经确定，苯磺酸乐伐替尼的固体形式(与市售盐的固体形式相反)在与水接触时不倾向于形成凝胶。胶凝作用限制了API的溶出，并可能影响药物的生物利用度。在本专利技术的实施方案之一中，苯磺酸乐伐替尼为晶形1，其为无水晶形。其特征在于具有4.9°、11.2°、17.1°和24.6°(±0.2度2θ)的2θ值的XRPD图案。固体形式1的特征可以进一步在于具有4.9°、10.8°、11.2°、15.1°、17.1°、24.6°和27.3°(±0.2度2θ)的2θ值的XRPD图案。苯磺酸乐伐替尼的晶形1的特征可以在于表1中提供的反射。表1晶形1的特征还在于图1中所示的XRPD图案。苯磺酸乐伐替尼的形式1的特征可以进一步在于图2中所示的DSC图案。可以通过一种方法制备苯磺酸乐伐替尼的晶形1，该方法包括下列步骤：1.使乐伐替尼游离碱悬浮于C1-C8醇并且加热至回流；2.添加苯磺酸；3.冷却和分离苯磺酸乐伐替尼的固体形式1。用于形成苯磺酸乐伐替尼的乐伐替尼碱可以是乐伐替尼碱的任何形式，包括任何纯度的水合物或溶剂合物。用于悬浮乐伐替尼游离碱的醇可以为例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，己醇，庚醇或辛醇。这些可以单独使用或混合使用。乐伐替尼碱在醇中的浓度可以在0.005至0.1g/ml之间，优选在0.01至0.05g/ml之间。所获得的固体可以通过任何适合的技术例如通过过滤和干燥分离。在本专利技术的另一个实施方案中，苯磺酸乐伐替尼为晶形2，其为DMSO溶剂合物。制备苯磺酸乐伐替尼的其他溶剂合物(DMF和DMA)的尝试导致仅用少量溶剂即可获得低晶形。相反，晶形2是良好的晶形，其特征在于XRPD图案2θ值为16.2°、19.4°和20.5°(±0.2度2θ)。其特征可以进一步在于具有2θ值4.4°、8.8°、11.6°、12.3°、16.2°、19.4°、20.5°和21.2°25.8°(±0.2度2θ)的XRPD图案。苯磺酸乐伐替尼的晶形2可以通过表2提供的反射来表征。表2晶形2的特征还可以在于图3中所示的XRPD图案。苯磺酸乐伐替尼的形式2的特征可以进一步在于图4中所示的DSC图案。可以通过一种方法制备苯磺酸乐伐替尼的晶形2，该方法包括下列步骤：1.在升高的温度下将乐伐替尼游离碱溶于DMSO；2.添加苯磺酸；3.冷却和分离苯磺酸乐伐替尼的固体形式2。用于形成苯磺酸乐伐替尼的乐伐替尼游离碱可以为乐伐替尼碱的任意形式，包括水合物或溶剂合物。乐伐替尼碱在DMSO中的浓度可以在0.03至0.3mg/ml之间。升高的温度是指温度在35至160℃之间，更优选50至110℃之间。可以通过任意适合的技术例如通过过滤分离得到的固体，并且干燥。该方法的变化形式不会脱离本专利技术的范围。可以将苯磺酸乐伐替尼的固体形式1或2加工成适合的药物组合物。本专利技术的另一个方面涉及药物组合物，其包含治疗有效剂量的苯磺酸乐伐替尼。包含苯磺酸乐伐替尼的药物组合物为稳定的并且与商品化的甲磺酸乐伐替尼胶囊生物等效。包含治疗有效剂量的苯磺酸乐伐替尼的药物组合物可以进一步包含钠碳酸盐，其中苯磺酸乐伐替尼与钠碳酸盐的重量比在1:1.5至1:10的范围，更优选在1:2至1:7的范围，最优选在1:3至1:5的范围。本专利技术中的钠碳酸盐涵盖碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)或两者的混合物，例如effersoda，其为涂覆碳酸钠的碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苯磺酸乐伐替尼盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181004 EP 18198662.1;20190502 EP 19172395.61.苯磺酸乐伐替尼盐。


2.权利要求1的苯磺酸乐伐替尼，为固体形式。


3.权利要求2的苯磺酸乐伐替尼，为晶形。


4.权利要求3的苯磺酸乐伐替尼，为晶形1，其特征在于包含在约4.9°、11.2°、17.1°和24.6°度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD粉末衍射图案。


5.权利要求3-4的苯磺酸乐伐替尼，为晶形1，其特征在于图1的XRPD粉末衍射图案。


6.权利要求3-5的苯磺酸乐伐替尼，为晶形1，其特征在于图2中所示的DSC图案。


7.权利要求3的苯磺酸乐伐替尼，为晶形2，其特征在于包含在约16.2°、19.4°、20.5°度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD粉末衍射图案。


8.权利要求3和7的苯磺酸乐伐替尼，为晶形2，其特征在于图4的XRPD粉末衍射图案。


9.权利要求3和7-8的苯磺酸乐伐替尼，为晶形2，其特征在于图5中所示的DSC图案。


10.用于制备权利要求4-6的苯磺酸乐伐替尼晶形1的方法，包括将乐伐替尼游离碱与苄基磺酸悬浮在C1-C8醇中并且分离晶形1。


11.权利要求10的方法，其中C1-C8醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇和辛醇或其混合物。


12.权利要求11的方法，其中C1-C8醇为甲醇或乙醇。


13.用于制备权利要求7-9的苯磺酸乐伐替尼晶形2的方法，包括在升高的温度下将乐伐替尼游离碱溶于DMSO，添加苯磺酸，冷却混合物，并且分离苯磺酸乐伐替尼的晶形2。


14.药物组合物，包含治疗有效剂量的权利要求1-9中任一项的苯磺酸乐伐替尼。


15.权利要求14的药物组合物，还包含钠碳酸盐，其具有的苯磺酸乐伐替尼与钠碳酸盐的重量比在1:1.5至1:10的范围。


16.权利要求15的药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·诺格雷斯捏托，L·阿尔瓦雷斯费尔南德斯，R·韦斯特姆，K·杰林克瓦，
申请(专利权)人：斯索恩有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL