4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合制造技术

本申请涉及4‑苯胺基‑3‑氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合，提供了治疗肿瘤的4‑苯胺基‑3‑氰基喹啉化合物(例如，HKI‑272、SKI‑606、EKB‑569)和卡培他滨化合物的组合。也描述了使用该组合并任选与其他抗肿瘤剂或免疫调节剂组合，治疗肿瘤包括乳腺癌(包括转移性乳腺癌)和肺癌的用药方案、试剂盒和方法。

【技术实现步骤摘要】
4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合本申请是申请日为2009年08月04日、申请号为201610390375.2、名称为“4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合”的专利技术申请的分案申请；申请日为2009年08月04日、申请号为201610390375.2、名称为“4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合”的专利技术申请是申请日为2009年08月04日、申请号为200980129758.2、名称为“4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合”的专利技术申请分案申请。专利技术背景乳腺癌是妇女最常被诊断出的恶性肿瘤，在全世界妇女中它是与癌症相关的死亡的前两种原因之一[ParkinDM,FernandezLM.Useofstatisticstoassesstheglobalburdenofbreastcancer.BreastJournal.Jan-Feb2006；12Suppl1：S70-80]。据评估，在下个十年乳腺癌的发病数将达到500万妇女。在患原发性乳腺癌的妇女中，40-50％会发展成转移性疾病，尽管使用活性细胞毒性化学疗法和较新的生物制剂，所述转移性疾病仍然是难以治愈的[SmithI.Goalsoftreatmentforpatientswithmetastaticbreastcancer.SeminarsinOncology.Feb2006；33(1Suppl2)：S2-5]。结果，治疗的目的成为了缓和和改善生活质量，抑制疾病发展及延长存活时间。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的成红细胞白血病病毒致癌基因同系物(erb)家族包括4类成员：erbB-1(EGFR[表皮生长因子受体])、erbB-2(HER2，neu)、erbB-3(HER3)和erbB-4(HER4)。erbB族的受体与细胞增殖、肿瘤发生和转移有关，并在多种肿瘤类型中异常表达。erbB-2的致癌作用记载最广泛的是在乳腺癌中，其中25％-30％的乳腺癌患者发生了基因扩增(通过阳性荧光原位杂交[FISH]测定)或过度表达(通过免疫组织化学[IHC]3+测定)。与肿瘤不过度表达erbB-2的个体相比，患有erbB-2-过度表达的乳腺癌的个体会伴随有更有侵略性的疾病和更差的预后[PegramMD等人,ThemolecularandcellularbiologyofHER2/neugeneamplification/overexpressionandtheclinicaldevelopmentofherceptin(trastuzumab)therapyforbreastcancer.CancerTreatment&Research.2000；103：5775]。当前，很多不同的细胞毒性剂用于治疗转移性乳腺癌(MBC)，并且多种因素决定了治疗的选择。这些因素包括先前的辅助治疗、肿瘤性质、个体性质和个体偏爱。蒽环类和紫杉烷类是对乳腺癌最有活性的细胞毒性剂，含蒽环/紫杉烷的用药方案是辅助治疗的主要依据。从1998年开始市场上开始销售卡培他滨，当时它是FDA批准的用于治疗转移性乳腺癌的第一种口服化学治疗药[FDA.PrescribingInformationfor(卡培他滨)U.S.Government；2006]。卡培他滨(5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷)是一种具有抗肿瘤活性的氟吡啶氨基甲酸酯类似物。卡培他滨用作单一治疗和联合治疗用药方案，用于治疗和治标性管理各种形式的癌症，包括结肠直肠癌和乳腺癌。尽管它显示了临床上的有效性，但是会有很多与使用卡培他滨有关的缺点，它是剂量受限制的，这会导致患者不能忍受用卡培他滨治疗。在使用卡培他滨进行全身性治疗期间常见副反应，包括腹泻、口腔炎、恶心和呕吐、手脚综合征、贫血、高胆红素血、皮炎和脱发。与全身性施用卡培他滨有关的其他有害作用包括便秘、腹痛、水肿、食欲降低、呼吸困难、背痛、嗜中性白细胞减少、指甲病症、发热、无力、疲劳、虚弱、头痛头晕、厌食、关节痛、肌痛、中性白细胞减少性发热、咳嗽、咽喉痛、白细胞减少和血小板减少。也已经描述了抗体曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的应用。但是由于截短了胞外域(ECD)的erbB-2受体不能再被抗体识别[Xia,W.TruncatedErbB2receptor(p95ErbB2)isregulatedbyheregulinthroughheterodimerformationwithErbB3yetremainssensitivetothedualEGFR/ErbB2kinaseinhibitorGW572016.Oncogene2004,23：646-653]，或者由于erbB-1信号的共激活[Rampaul,RS等人,Clinicalvalueofepidermalgrowthfactorreceptorexpressioninprimarybreastcancer.AdvAnatPathol2005,12:271-273；Zaczek,A等人,ThediversesignalingnetworkofEGFR,HER2,HER3andHER4tyrosinekinasereceptorsandtheconsequencesfortherapeuticapproaches.HistolHistopathol2005,20:1005-1015]，使得乳腺癌细胞对曲妥珠单抗变得耐受。人们需要对实体瘤和/或乳腺癌的其他有效疗法。专利技术综述在一个方面，提供用于Erb-1过度表达(扩增)和/或Erb-2-过度表达(扩增)肿瘤的联合治疗。该联合治疗包括涉及两种抗肿瘤剂HKI-272(来那替尼，neratinib)和卡培他滨的用药方案。在另一个方面，提供在个体中治疗实体瘤的联合治疗，包括施用HKI-272和施用卡培他滨。在另一个方面，联合治疗用于治疗乳腺癌。在另一个方面，提供用于治疗ErbB-2阳性转移性或局部晚期乳腺癌的联合治疗。该联合治疗包括递送HKI-272和卡培他滨的组合。在另一个方面，提供在一个哺乳动物个体中治疗肿瘤的药品包装，包括(a)至少一单位剂量的卡培他滨；和(b)至少一单位剂量的HKI-272。在另一个方面，描述了一种药物组合物，包含卡培他滨、HKI-272和至少一种药学可接受的载体。在另一个方面，提供一种在有此需要的哺乳动物中治疗与Erb-1和/或Erb-2过度表达或扩增有关的肿瘤的方法，包括施用单位剂量的卡培他滨化合物和施用单位剂量的HKI-272类化合物。在一个单独的方面，提供用于Erb-1过度表达(扩增)和/或Erb-2-过度表达(扩增)的肿瘤的联合治疗。该联合治疗包括涉及两种抗肿瘤剂SKI-606(波舒替尼)和卡培他滨的方案。在另一个方面，提供在个体中治疗实体瘤癌症的联合治疗，其包括施用SKI-606(波舒替尼)和施用卡培他滨。在另一个方面，联合治疗用于治疗乳腺癌。在另一个方面，提供用于治疗ErbB-2阳性转移性或局部晚期乳腺癌的联合治疗。该联合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自来那替尼、波舒替尼和厄洛替尼的4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物在制备与卡培他滨相联合治疗肿瘤的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
20080804 US 61/085,913;20090424 US 61/172,4661.选自来那替尼、波舒替尼和厄洛替尼的4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物在制备与卡培他滨相联合治疗肿瘤的药物中的用途。


2.根据权利要求1的用途，其中所述肿瘤是乳腺癌。


3.根据权利要求2的用途，其中乳腺癌选自Erb-2阳性转移性乳腺癌和局部晚期乳腺癌。


4.根据权利要求1的用途，其中所述肿瘤是Erb-2阳性实体瘤。


5.根据权利要求1的用途，其中活性组分中的一种或两种是以亚治疗有效量提供的。


6.根据权利要求1-5任一项的用途，其中所述药物被制成口服递送4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物和卡培他滨。


7.根据权利要求1-6任一项的用途，其中所述药物被制成将4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物和卡培他滨以特定的顺序一起、连续、同时施用，或者根据特定的时间相互关系施用。


8.根据权利要求1-7任一项的用途，其中所述药物被制成以单位剂量施用所述4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物。


9.根据权利要求1-8任一项的用途，其中所述药物被制成以单位剂量施用所述卡培他滨化合物。


10.根据权利要求1-9任一项的用途，其中所述药物被制成以每日约1250mg-约3000mg的量施用所述卡培他滨。


11.根据权利要求1-10任一项的用途，其中所述卡培他滨是以21天期间至少1次施用的。


12.根据权利要求11的用途，其中所述卡培他滨的用药持续3-6个周期。


13.根据权利要求1的用途，其中HKI-272是以至少约40mg的量施用的。


14.根据权利要求13的用途，其中HKI-272是以至少约120mg的量施用的。


15.根据权利要求14的用途，其中HKI-272是以至少约240mg的量施用的。


16.根据权利要求1的用途，其中所述HKI-272化合物是每日施用的。


17.根据权利要求1的用途，其中所述HKI-272类化合物是每日至少一次施用的。


18.根据权利要求1的用途，其中所述HKI-272类化合物是至少连续2周施用的。


19.根据权利要求1的用途，其中所述HKI-272类化合物是在所述卡培他滨化合物之前施用的。


20.根据权利要求1的用途，其中所述HKI-272类化合物是在所述卡培他滨之后施用的。


21.根据权利要求1的用途，其中所述HKI-272类化合物和卡培他滨是同时施用的。


22.根据权利要求1的用途，其中在约24周后停止施用卡培他滨。


23.用于治疗肿瘤的药物组合物，其包括选自来那替尼、波舒替尼和厄洛替尼的4-苯胺基-3-氰基喹啉化合物和卡培他滨。


24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述肿瘤是乳腺癌。


25.根据权利要求24的药物组合物，其中乳腺癌选自Erb-2阳性转移性乳腺癌和局部晚期乳腺癌。


26.根据权利要求23的药物组合物，其中所述肿瘤是Erb-2阳性实体瘤。


27.根据权利要求23的药物组合物，其中活性组分中的一种或两种是以亚治疗有效量提供的。


28.根据权利要求23-27任一项的药物组合物，其中所述4-苯胺基-3-氰基喹...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·王，C·扎卡丘克，F·宾利希，S·奎因，
申请(专利权)人：惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US