五甲基三氯一茂钛协同4-羟基苯甲酸催化合成β-氨基羧酸酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种五甲基三氯一茂钛协同4‑羟基苯甲酸催化合成β‑氨基羧酸酯的方法，在五甲基三氯一茂钛作为催化剂，4‑羟基苯甲酸为配体，乙醇为溶剂的条件下，使苯甲醛类化合物与苯胺类化合物、硅基烯酮缩醛进行反应生成β‑氨基羧酸酯。本发明专利技术反应条件温和，操作简单，反应时间短，反应产物单一，原子经济性高，反应结束后只需将产物经过简单的柱层析分离即可，得到的β‑氨基羧酸酯具有广泛的生物活性和药用价值。

【技术实现步骤摘要】
五甲基三氯一茂钛协同4-羟基苯甲酸催化合成β-氨基羧酸酯的方法
本专利技术属于β-氨基羧酸酯的合成
，具体涉及一种五甲基三氯一茂钛协同4-羟基苯甲酸催化合成β-氨基羧酸酯的方法。
技术介绍
β-氨基羧酸酯衍生物具有丰富的药理和生物学特性，广泛存在于天然产物中，此外，它们还是有机化学中有用的、用途广泛的合成中间体。因此，对于β-氨基羧酸酯衍生物的合成就有了广泛的研究。制备β-氨基羧酸酯的经典方法为Mannich反应合成法：一分子硅基烯酮缩醛和一分子醛及一分子氨发生缩合反应，得到β-氨基羧酸酯。由于这些化合物的药用价值和合成价值，世界各地的许多科学家都在努力发展其它的合成方法，这些方法使用了各式各样的催化剂，其中包括路易斯酸催化剂，如FeCl3、Sc(OTf)3、Mg(ClO4)2、InCl、Cu(OTf)2等。布朗斯特酸催化剂如合成磷酸，三氟乙酸(TFA)，三氟甲磺酸(TfOH)，L-脯氨酸，纤维素硫酸(CAS)，乳酸(LA)等。当然，路易斯碱或布朗斯特碱也可以作为催化剂应用到合成反应当中。虽然路易斯酸在催化β-氨基羧酸酯的合成方面有着很大的应用，但有时候却面临反应条件苛刻、反应选择性差、反应效率低、底物适用性弱、溶剂不环保等问题，布朗斯特酸相对于路易斯酸而言，比较稳定，价格低廉，但是在合成β-氨基羧酸酯有时会面临催化剂需提前预制、反应步骤多等缺陷。而如果能将这两种酸结合，利用两种酸的优势，避免他们的缺点，通过路易斯酸与布朗斯特酸的协同作用实现β-氨基羧酸酯衍生物的合成，进一步提高反应效率和反应的选择性，提高原子经济性，开发简便、高效、环境友好的合成方法合成β-氨基羧酸酯衍生物，将会为β-氨基羧酸酯衍生物的合成方法提供更多的选择，给众多领域带来新的发展与前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种条件温和、操作简单、反应时间短，反应产物单一、底物适用性好、高效合成β-氨基羧酸酯的方法。针对上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：将式I所示的苯甲醛类化合物、式II所示的苯胺类化合物和式III所示的硅基烯酮缩醛加入有机溶剂中，并加入五甲基三氯一茂钛作为催化剂、加入4-羟基苯甲酸作为配体，在室温下反应10～12小时，分离纯化产物，得到式IV所示的β-氨基羧酸酯类化合物；式中R1、R2各自独立的代表H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基中的任意一种。上述合成方法中，优选所述苯胺类化合物、硅基烯酮缩醛、苯甲醛类化合物的摩尔比为1:1:1.2～1.5。上述合成方法中，优选所述五甲基三氯一茂钛的加入量为苯胺类化合物摩尔量的1％～5％，4-羟基苯甲酸的加入量为苯胺类化合物摩尔量的2％～10％。上述合成方法中，优选所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙二醇中任意一种。本专利技术的有益效果如下：本专利技术在五甲基三氯一茂钛作为催化剂、4-羟基苯甲酸为配体的条件下，使苯甲醛类化合物与苯胺类化合物、硅基烯酮缩醛反应生成β-氨基羧酸酯。本专利技术反应条件温和，操作简单，反应时间短，反应产物单一，原子经济性高，反应结束后只需将产物经过简单的柱层析分离即可，得到的β-氨基羧酸酯具有广泛的生物活性和药用价值。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术所要保护的范围不仅限于这些实施例。实施例1合成结构式如下的2,2-二甲基-3-苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯向20mL反应瓶中加入0.0545g(0.5mmol)邻氨基苯酚、71μL(0.7mmol)苯甲醛、102μL(0.5mmol)硅基烯酮缩醛、0.0125g(0.05mmol)二氯二茂钛、0.0181g(0.1mmol)对羟基苯甲酸酸、0.5mL乙醇，在室温下搅拌反应12小时，停止反应，自然降至室温，旋转蒸发除去乙醇，用硅胶柱分离(洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10的混合液)，得到2,2-二甲基-3-苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯，其产率为93％。所得产物用BrukerAvance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.23(m,5H),6.78–6.48(m,3H),6.43(d,J＝6.9Hz,1H),5.73(s,1H),4.98(s,1H),4.62(s,1H),3.73(s,3H),1.29(s,3H),1.26(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ177.82,144.37,139.06,135.63,128.42,127.99,127.48,121.11,118.05,114.34,114.10,64.69,52.29,47.44,24.42,20.10.实施例2合成结构式如下的2,2-二甲基-3-(4-硝基)苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的4-硝基苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到2,2-二甲基-3-(4-硝基)苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯，其产率为66％。所得产物用BrukerAvance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(s,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(t,J＝7.5Hz,1H),6.56(t,J＝7.4Hz,1H),6.29(d,J＝7.7Hz,1H),5.46(s,1H),5.14(s,1H),4.69(s,1H),3.73(s,3H),1.32(s,3H),1.28(s,4H),1.26(s,4H).；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ176.63,147.36,143.68,134.96,129.20,123.2,121.28,118.15,114.37,113.00,64.21,52.40,47.09,29.66,24.15,20.61.实施例3合成结构式如下的2,2-二甲基-3-对氯苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯在实施例1中，所用的苯甲醛用4-氯苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到2,2-二甲基-3-对氯苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯，其产率为89％。所得产物用BrukerAvance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(t,J＝3.2Hz,4H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(t,J＝7.4Hz,1H),6.56(t,J＝7.3Hz,1H),6.36(d,J＝7.7Hz,1H),4.57(s,1H),3.72(s,3H),1.28(s,3H),1.24(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ177.38,144.08,137.78,135.37,133.24,129.70,128.24,121.2,118.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种五甲基三氯一茂钛协同4-羟基苯甲酸催化合成β-氨基羧酸酯的方法，其特征在于：将式I所示的苯甲醛类化合物、式II所示的苯胺类化合物和式III所示的硅基烯酮缩醛加入有机溶剂中，并加入五甲基三氯一茂钛作为催化剂、加入4-羟基苯甲酸作为配体，在室温下反应10～12小时，分离纯化产物，得到式IV所示的β-氨基羧酸酯类化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种五甲基三氯一茂钛协同4-羟基苯甲酸催化合成β-氨基羧酸酯的方法，其特征在于：将式I所示的苯甲醛类化合物、式II所示的苯胺类化合物和式III所示的硅基烯酮缩醛加入有机溶剂中，并加入五甲基三氯一茂钛作为催化剂、加入4-羟基苯甲酸作为配体，在室温下反应10～12小时，分离纯化产物，得到式IV所示的β-氨基羧酸酯类化合物；



式中R1、R2各自独立的代表H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基中的任意一种。


2.根据权利要求1所述的五甲基三氯一茂钛协同4-羟基苯甲酸催...

【专利技术属性】
技术研发人员：高子伟，涂丽，杨明明，孙华明，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61