奥巴托克在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了奥巴托克（OLX）在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用。本发明专利技术发现OLX在纳摩尔浓度下对MHV‑A59具有高效抑制作用，同时OLX的细胞毒性很低。进一步发现OLX作用在冠状病毒进入细胞的阶段，阻止病毒进入细胞，是病毒进入抑制剂。此外，当OLX的使用浓度为0.5μM时，在细胞水平对类SARS冠状病毒SARS‑like CoV WIV1、重组MERS‑CoV活病毒的抑制作用达到95%左右。同时，OLX能够抑制2019‑nCoV WIV04病毒的复制，EC

【技术实现步骤摘要】
奥巴托克在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及奥巴托克(ObatoclaxMesylate)在制备广谱抗冠状病毒药物中的新应用，具体涉及奥巴托克在制备抗人冠状病毒，如SARS-CoV，MERS-CoV，2019-nCoV，HCoV-NL63，HCoV-229E，HCoV-OC43、HCoV-HKU1等；其他脊椎动物冠状病毒，如猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪流行性痢疾病毒(PEDV)、猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)、传染性支气管炎病毒(IBV)等药物中的应用。本专利技术包含奥巴托克在冠状病毒预防或治疗中的单独或联合应用。
技术介绍
本世纪以来，间歇性出现了数次高致病性人冠状病毒的暴发和流行，包括萨斯冠状病毒(SARS-CoV)，莫斯冠状病毒(MERS-CoV)和新型冠状病毒(2019-nCoV)。这几种病原感染人均引起急性呼吸系统疾病。除上述高致病性冠状病毒之外，其他人类冠状病毒如HCoV-NL63，HCoV-229E，HCoV-OC43、HCoV-HKU1等，感染人类可引起轻微的上呼吸道疾病，为低致病性病毒，免疫力低下者为易感人群。此外，冠状病毒对家畜和家禽养殖业也存在着重大威胁，典型病毒有猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)、猪流行性痢疾病毒(PEDV)、传染性支气管炎病毒(IBV)等。可见，冠状病毒是一种宿主广泛且非常高危的重要病原体。由于高致病性冠状病毒的暴发往往在短时间内引起巨大的社会恐慌，对人类健康和生命安全造成严重威胁，且存着在新发、再发的风险，因此冠状病毒受到了全球科学研究者的广泛关注，其进化历程、病原结构、致病机理等越来越多地被阐明。尽管如此，目前尚无针对冠状病毒感染的特效药物。SARS和MERS的临床治疗中，使用的抗病毒药物主要有利巴韦林、洛匹那韦、利托那韦、糖皮质激素、干扰素或者这几种药物的组合物，但其治疗效果有限或者根本没有效果，而且这几类药物治疗具有产生后遗症的风险。因此，开发高效特异的抗冠状病毒药物是一项重大且艰巨的任务。ObatoclaxMesylate，中文译名甲磺酸奥巴托克或奥巴托克。由GeminX公司发现，也称为GX15-070，以下简称OLX。OLX是一种Bcl-2家族蛋白的拮抗剂，可以抑制由Mcl-1蛋白介导的抗凋亡途径，起到诱导癌细胞凋亡的效果。OLX作为抗肿瘤药物，其安全性和治疗效果已经在美国一期和二期临床研究中经过验证。近年有研究发现OLX具有特异的抗病毒功能，已经证实其对流感病毒A、甲病毒属的几种病毒(包括基孔肯雅病毒和辛德比斯病毒)和寨卡病毒都有抑制作用，但是否对其他种属病毒具有抑制作用研究甚少。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术的目的是提供一种药物甲磺酸奥巴托克新的应用，甲磺酸奥巴托克在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用。本专利技术通过MHV-A59冠状病毒感染系统，进行了高通量的化合物库的筛选，筛选到了一种美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物ObatoclaxMesylate(又名GX15-070，以下简称OLX)。发现OLX在纳摩尔浓度下对MHV-A59具有高效抑制作用，同时OLX的细胞毒性很低。进一步发现OLX作用在冠状病毒进入细胞的阶段，阻止病毒进入细胞，是病毒进入抑制剂。此外，OLX对SARS-likeCoVWIV1、MERS-CoV、2019-nCoV等几种高致病性冠状病毒均具有抑制作用，表明OLX是一种广谱的预防或治疗冠状病毒药物。本专利技术的第二个目的是提供含有甲磺酸奥巴托克的药物组合物在制备预防或治疗冠状病毒药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：第一方面，提供具有结构式(I)所示的甲磺酸奥巴托克或其衍生物在制备预防或治疗冠状病毒药物中的应用，优选地，上述应用中，甲磺酸奥巴托克的衍生物包括其药学上可接受的盐类，或式(1)结构减少或增加一个或几个基团形成的具有同等功能的化合物。第二方面，提供含有如结构式(I)所示的甲磺酸奥巴托克或其衍生物的药物组合物在制备预防或治疗冠状病毒药物中的应用。优选地，上述的应用中，所述的组合物还含有其他的抗病毒药。优选地，上述的应用中，所述的组合物还含有药学上可接受的载体或赋形剂。优选地，上述的应用中，所述的冠状病毒为感染人类的冠状病毒，选自重症急性呼吸综合征冠状病毒SARS-CoV(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus,SARS-CoV)，中东呼吸综合征冠状病毒MERS-CoV(MiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus,MERS-CoV)，新型冠状病毒2019-nCoV，人冠状病毒HCoV-NL63(HumancoronavirusNL63)，人冠状病毒HCoV-229E(Humancoronavirus229E)，人冠状病毒HCoV-OC43(HumancoronavirusOC43)、人冠状病毒HCoV-HKU1(HumancoronavirusHKU1)；其他脊椎动物冠状病毒，选自猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪流行性痢疾病毒(PEDV)、猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)、传染性支气管炎病毒(IBV)、小鼠肝炎病毒MHV-A59。进一步优选地，上述的应用中，所述的冠状病毒为重症急性呼吸综合征冠状病毒SARS-CoV、中东呼吸综合征冠状病毒MERS-CoV、新型冠状病毒2019-nCoV、小鼠肝炎病毒MHV-A59。第三方面，提供具有结构式(I)所示的甲磺酸奥巴托克或其衍生物或含有如结构式(I)所示的甲磺酸奥巴托克或其衍生物的药物组合物在制备抑制冠状病毒进入宿主细胞药物中的应用。本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本专利技术化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有结构式(I)所示的甲磺酸奥巴托克或其衍生物在制备预防或治疗冠状病毒药物中的应用，/n

【技术特征摘要】
1.具有结构式(I)所示的甲磺酸奥巴托克或其衍生物在制备预防或治疗冠状病毒药物中的应用，





2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述甲磺酸奥巴托克的衍生物包括其药学上可接受的盐类，或式(I)结构减少或增加一个或几个基团形成的具有同等功能的化合物。


3.一种药物组合物在制备预防或治疗冠状病毒药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有如结构式(I)所示的甲磺酸奥巴托克或其衍生物，





4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的组合物还含有其他的抗病毒药。


5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的组合物还含有药学上可接受的载体或赋形剂。


6.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述的冠状病毒为感染人类的冠状病毒，选自重症...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇，刘乾运，张贞，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42