抗序列相似家族19成员A5的抗体及其使用方法技术

本公开提供了与人FAM19A5特异性结合的抗体以及包含这种抗体的组合物。在一些实施例中，对抗体进行脱免疫来降低人类个体的免疫原性。在某些实施例中，抗体已经具备亲和力成熟性。在一些实施例中，抗FAM19A5抗体可以利用此类抗体调节FAM19A5活性，例如抑制、压制、减少或逆转反应性胶质增生和/或反应性星形胶质细胞过度增殖。本发明专利技术还公开了通过与人FAM19A5特异性结合抗体来治疗机能失调(例如中枢神经系统损伤、退行性脑疾病、神经病理性疼痛或癌症)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗序列相似家族19成员A5的抗体及其使用方法相关申请的交叉引用本PCT申请主张2019年1月2日提交的第62/787,711号美国临时专利申请和2019年4月24日提交的第62/838,190号美国临时专利申请的优先权，其中，所述两个专利申请通过本专利技术的整体引用，成为本专利技术的一部分。电子版序列列表的引用ASCII文本文件电子版序列表(名称：3763_016PC02_SeqListing_ST25.txt；大小：90,231个字节；创建日期：2019年12月30日)随本申请一起提交，其内容通过本专利技术的整体引用，成为本专利技术的一部分政府支持声明本工作得到了韩国产业通商资源部(MOTIE)资助的工业技术创新计划(10081300，通过治疗缺血性卒中胶质瘢痕形成抑制机制，研发新型治疗性单克隆抗体药物)的支持。
本公开提供了与序列相似家族19成员A5(FAM19A5)特异结合的抗体(例如脱免疫或亲和力成熟的抗体)，包含此类抗体的组合物，以及使用此类抗体预防或治疗由个体中枢神经系统损伤引起的疾病或病症的方法。
技术介绍
FAM19A5是TAFA蛋白亚家族的成员，该亚家族由五个高度同源小蛋白组成。TangT.Y.等人，《基因组学(Genomics)》83(4)：727-34(2004).此类蛋白在固定位置含有保守的半胱氨酸残基，并且与巨噬细胞炎性蛋白1-α(MIP-1-α)——CC趋化因子家族的成员——远缘相关。TAFA蛋白主要在大脑和脊髓的特定区域表达。据信，此类蛋白是由成年神经干细胞在神经发生过程中产生和分泌的。FAM19A5主要在脊椎动物的大脑中表达，并且认为FAM19A5在完整的中枢神经系统的发育、分化和形成中发挥着重要作用，并且可以用于预防或治疗中枢神经系统损伤和/或疾病。美国专利公开第2015/0118230号。虽然抑制FAM19A5可以在治疗中枢神经系统损伤中发挥着重要作用，但是仍需要开发与FAM19A5特异性结合且能够调节FAM19A5活性的抗体，尤其是可用于人类个体且无不良影响的抗体。
技术实现思路
本公开提供了抗体或其抗原结合部分，其与人序列相似家族19成员A5(FAM19A5)蛋白特异性结合(“抗FAM19A5抗体”)，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO：5、6和7所示的氨基酸序列，氨基酸序列中的每一个任选地包含一个、两个、三个、四个或五个突变，其中轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO：8、9和10所示的氨基酸序列，其中所述轻链CDR1、CDR2和CDR3中的至少一个包含一个、两个、三个、四个或五个突变，并且其中与包含SEQIDNO：11所示的VH和SEQIDNO：12所示的VL的参照抗体相比，所述抗体在人中的免疫原性降低。在一些实施例中，本文公开的抗FAMI9A5抗体的重链CDR3包含SEQIDNO：7中所示的的氨基酸序列。在一些实施例中，抗FAMI9A5抗体的重链CDR1包含SEQIDNO：5中所示的氨基酸序列，该氨基酸序列具有一个或两个突变。在一些实施例中，突变包含SEQIDNO：5的氨基酸3位的苏氨酸被酸性氨基酸取代。在其他实施例中，突变包含SEQIDNO：5的氨基酸5位的丝氨酸被酸性氨基酸取代。在某些实施例中，酸性氨基酸包含天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施例中，抗FAMI9A5抗体的重链CDR2包含SEQIDNO：6所示的氨基酸序列，该氨基酸序列具有一个、两个、三个、四个或五个突变。在一些实施例中，突变包含SEQIDNO：6的氨基酸16位的精氨酸被碱性氨基酸取代。在某些实施例中，碱性氨基酸包含赖氨酸。在其他实施例中，突变包含以下一种或多种情况：(a)SEQIDNO：6的氨基酸6位的甘氨酸被酸性氨基酸取代；(b)SEQIDNO：6的氨基酸7位的丝氨酸被酸性氨基酸取代；(c)SEQIDNO：6的氨基酸8位的丝氨酸被酸性氨基酸取代；(d)SEQIDNO：6的氨基酸9位的苏氨酸被酸性氨基酸取代；和(e)SEQIDNO：6的氨基酸16位的精氨酸被碱性氨基酸取代。在某些实施例中，酸性氨基酸包含天冬氨酸或谷氨酸。在某些实施例中，碱性氨基酸包含赖氨酸。在一些实施例中，本文公开的抗FAM19A5抗体的轻链CDR3包含SEQIDNO：10中所示的氨基酸序列，该氨基酸序列具有一个、两个、三个、四个或五个突变。在一些实施例中，突变包含以下一种或多种情况：(a)SEQIDNO：10的氨基酸6位的丝氨酸被酸性氨基酸或脂肪族氨基酸取代；(b)SEQIDNO：10的氨基酸7位的天冬酰胺被酸性氨基酸或羟基或含硫/硒的氨基酸取代；(c)SEQIDNO：10的氨基酸8位的甘氨酸被酸性氨基酸或羟基或含硫/硒的氨基酸取代；(d)SEQIDNO：10的氨基酸9位的甘氨酸被酸性氨基酸或羟基或含硫/硒的氨基酸取代；和(e)SEQIDNO：10的氨基酸10位的异亮氨酸被碱性氨基酸取代。在某些实施例中，酸性氨基酸包含天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施例中，含羟基或硫/硒的氨基酸包含丝氨酸。在进一步的实施例中，碱性氨基酸包含组氨酸。在一些实施例中，本文公开的抗FAM19A5抗体的轻链CDR1包含SEQIDNO：8所示的氨基酸序列，该氨基酸序列具有一个、两个、三个或四个突变。在某些实施例中，突变包括以下一种或多种情况：(a)SEQIDNO：8的氨基酸6位的酪氨酸被酸性氨基酸取代；(b)SEQIDNO：8的氨基酸7位的精氨酸被酸性氨基酸取代；(c)SEQIDNO：8的氨基酸8位的甘氨酸被酸性氨基酸取代；和(d)SEQIDNO：8的氨基酸9位的丝氨酸被酸性氨基酸取代。在一些实施例中，酸性氨基酸包括谷氨酸或谷氨酰胺。在一些实施例中，轻链CDR2包含SEQIDNO：9所示的氨基酸序列，该氨基酸序列具有一个、两个、三个或四个突变。在一些实施例中，突变包含以下一种或多种情况：(a)SEQIDNO：9的氨基酸1位的谷氨酸被酸性氨基酸取代；(b)SEQIDNO：9的氨基酸2位的丝氨酸被酸性氨基酸取代；(c)SEQIDNO：9的氨基酸3位的天冬酰胺被酸性氨基酸、碱性氨基酸或脂肪族氨基酸取代；和(d)SEQIDNO：9的氨基酸4位的赖氨酸被酸性氨基酸或脂肪族氨基酸取代。在某些实施例中，酸性氨基酸包括谷氨酰胺、天冬酰胺、天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施例中，碱性氨基酸包含组氨酸。在进一步的实施例中，脂肪族氨基酸包括亮氨酸。在某些实施例中，突变包含SEQIDNO：9的氨基酸2位的丝氨酸被酸性氨基酸取代。在一些实施例中，酸性氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺或其组合物。在某些实施例中，酸性氨基酸是天冬酰胺。本文也提供了分离的抗体或其与人FAM19A5蛋白特异性结合的抗原结合部分，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)重链CDR1包含SEQIDNO：5所示的氨基酸序列；(ii)重链CDR2包含SEQIDNO：13所示的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人序列相似家族19成员A5(FAM19A5)蛋白特异性结合(“抗FAM19A5抗体”)，所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，/n所述重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：5、6和7所示的氨基酸序列，每个所述氨基酸序列任选地包含一个、两个、三个、四个或五个突变，/n所述轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO：8、9和10所示的氨基酸序列，所述轻链CDR1、CDR2和CDR3中的至少一个包含一个、两个、三个、四个或五个突变，/n与包含SEQ ID NO：11所示的VH和SEQ ID NO：12所示的VL的参照抗体相比，所述抗体在人中的免疫原性降低。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190102 US 62/787,711;20190424 US 62/838,1901.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人序列相似家族19成员A5(FAM19A5)蛋白特异性结合(“抗FAM19A5抗体”)，所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，
所述重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO：5、6和7所示的氨基酸序列，每个所述氨基酸序列任选地包含一个、两个、三个、四个或五个突变，
所述轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO：8、9和10所示的氨基酸序列，所述轻链CDR1、CDR2和CDR3中的至少一个包含一个、两个、三个、四个或五个突变，
与包含SEQIDNO：11所示的VH和SEQIDNO：12所示的VL的参照抗体相比，所述抗体在人中的免疫原性降低。


2.根据权利要求1所述的抗体，其中，所述重链CDR3包含SEQIDNO：7所示的氨基酸序列。


3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中，所述重链CDR1包含SEQIDNO：5所示的氨基酸序列，所述氨基酸序列包含一个或两个突变。


4.根据权利要求3所述的抗体，其中，所述突变包含SEQIDNO：5的氨基酸3位的苏氨酸被酸性氨基酸取代。


5.根据权利要求3或4所述的抗体，其中，所述突变包含SEQIDNO：5的氨基酸5位的丝氨酸被酸性氨基酸取代。


6.根据权利要求4或5所述的抗体，其中，酸性氨基酸包含天冬氨酸或谷氨酸。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中，所述重链CDR2包含SEQIDNO：6所示的氨基酸序列，所述氨基酸序列具有一个、两个、三个、四个或五个突变。


8.根据权利要求7所述的抗体，其中，所述突变包含SEQIDNO：6的氨基酸16位的精氨酸被碱性氨基酸取代。


9.根据权利要求8所述的抗体，其中碱性氨基酸包含赖氨酸。


10.根据权利要求8或9所述的抗体，其中，所述突变包含以下一种或多种：
(a)SEQIDNO：6的氨基酸6位的甘氨酸被酸性氨基酸取代；
(b)SEQIDNO：6的氨基酸7位的丝氨酸被酸性氨基酸取代；
(c)SEQIDNO：6的氨基酸8位的丝氨酸被酸性氨基酸取代；
(d)SEQIDNO：6的氨基酸9位的甘氨酸被酸性氨基酸；及
(e)SEQIDNO：6的氨基酸16位的丝氨酸被被碱性氨基酸取代。


11.根据权利要求10所述的抗体，其中酸性氨基酸包含天冬氨酸或谷氨酸。


12.根据权利要求8至11所述的抗体，其中碱性氨基酸包含赖氨酸。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗体，其中，所述轻链CDR3包含SEQIDNO：10所示的氨基酸序列，所述氨基酸序列具有一个、两个、三个、四个或五个突变。


14.根据权利要求13所述的抗体，其中，所述突变包含以下一种或多种：
(a)SEQIDNO：10的氨基酸6位的丝氨酸被酸性氨基酸或脂肪族氨基酸取代；
(b)SEQIDNO：10的氨基酸7位的天冬酰胺被酸性氨基酸或羟基或含硫/硒的氨基酸取代；
(c)SEQIDNO：10的氨基酸8位的甘氨酸被酸性氨基酸或羟基或含硫/硒的氨基酸取代；
(d)SEQIDNO：10的氨基酸9位的甘氨酸被酸性氨基酸或羟基或含硫/硒的氨基酸取代；及
(e)SEQIDNO：10的氨基酸10位的异亮氨酸被碱性氨基酸取代。


15.根据权利要求14所述的抗体，其中，所述酸性氨基酸包含天冬氨酸或谷氨酸。


16.权利要求14或15所述的抗体，其中，所述含羟基或硫/硒的氨基酸包含丝氨酸。


17.根据权利要求14至16中任一项所述的抗体，其中，所述碱性氨基酸包含组氨酸。


18.根据权利要求1至17中任一项所述的抗体，其中，所述轻链CDR1包含SEQIDNO：8所示的氨基酸序列，所述氨基酸序列具有一个、两个、三个或四个突变。


19.根据权利要求18所述的抗体，其中，所述突变包含以下一种或多种：
(a)SEQIDNO：8的氨基酸6位的酪氨酸被酸性氨基酸取代；
(b)SEQIDNO：8的氨基酸7位的天冬酰胺被酸性氨基酸取代；
(c)SEQIDNO：8的氨基酸8位的甘氨酸被酸性氨基酸取代；及
(d)SEQIDNO：8的氨基酸9位的丝氨酸被酸性氨基酸取代。


20.根据权利要求19所述的抗体，其中，所述酸性氨基酸包含谷氨酸或谷氨酰胺。


21.根据权利要求1至20中任一项所述的抗体，其中，所述轻链CDR2包含SEQIDNO：9所示的氨基酸序列，所述氨基酸序列具有一个、两个、三个或四个突变。


22.根据权利要求21所述的抗体，其中，所述突变包含以下一种或多种：
(a)SEQIDNO：9的氨基酸1位的谷氨酸被酸性氨基酸取代；
(b)SEQIDNO：9的氨基酸2位的丝氨酸被酸性氨基酸取代；
(c)SEQIDNO：9的氨基酸3位的天冬酰胺被酸性氨基酸、碱性氨基酸或脂肪族氨基酸取代；及
(d)SEQIDNO：9的氨基酸4位的丝赖酸被酸性氨基酸或脂肪族氨基酸取代。


23.根据权利要求22所述的抗体，其中，所述酸性氨基酸包含谷氨酰胺、天冬酰胺、天冬氨酸或谷氨酸。


24.根据权利要求22或23所述的抗体，其中，碱性氨基酸包含组氨酸。


25.根据权利要求22至24中任一项所述的抗体，其中，所述脂肪族氨基酸包含亮氨酸。


26.根据权利要求22所述的抗体，其中，所述突变包含SEQIDNO：9的氨基酸2位的丝氨酸被酸性氨基酸取代。


27.根据权利要求26所述的抗体，其中，所述酸性氨基酸包含天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺或其组合。


28.根据权利要求26或27所述的抗体，其中，所述酸性氨基酸是天冬酰胺。


29.一种分离抗体或其与人FAM19A5蛋白特异性结合的抗原结合部分，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)重链CDR1包含SEQIDNO：5所示的氨基酸序列；(ii)重链CDR2包含SEQIDNO：13所示的氨基酸序列；(iii)重链CDR3包含SEQIDNO：7所示的氨基酸序列；(iv)轻链CDR1包含SEQIDNO：8所示的氨基酸序列；(v)轻链CDR2包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列；以及(vi)轻链CDR3包含SEQIDNO：10所示的氨基酸序列。


30.一种分离抗体或其与人FAM19A5蛋白特异性结合的抗原结合部分，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)重链CDR1包含SEQIDNO：14所示的氨基酸序列；(ii)重链CDR2包含SEQIDNO：15所示的氨基酸序列；(iii)重链CDR3包含SEQIDNO：7所示的氨基酸序列；(iv)轻链CDR1包含SEQIDNO：21所示的氨基酸序列；(v)轻链CDR2包含SEQIDNO：22所示的氨基酸序列；及(vi)轻链CDR3包含SEQIDNO：23所示的氨基酸序列。


31.一种分离抗体或其与人FAM19A5蛋白特异性结合的抗原结合部分，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)重链CDR1包含SEQIDNO：14所示的氨基酸序列；(ii)重链CDR2包含SEQIDNO：15所示的氨基酸序列；(iii)重链CDR3包含SEQIDNO：7所示的氨基酸序列；(iv)轻链CDR1包含SEQIDNO：21所示的氨基酸序列；(v)轻链CDR2包含SEQIDNO：24所示的氨基酸序列；及(vi)轻链CDR3包含SEQIDNO：23所示的氨基酸序列。


32.一种分离抗体或其与人FAM19A5蛋白特异性结合的抗原结合部分，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)重链CDR1包含SEQIDNO：14所示的氨基酸序列；(ii)重链CDR2包含SEQIDNO：15所示的氨基酸序列；(iii)重链CDR3包含SEQIDNO：7所示的氨基酸序列；(iv)轻链CDR1包含SEQIDNO：8所示的氨基酸序列；(v)轻链CDR2包含SEQIDNO：25所示的氨基酸序列；及(vi)轻链CDR3包含SEQIDNO：23所示的氨基酸序列。


33.一种分离抗体或其与人FAM19A5蛋白特异性结合的抗原结合部分，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)重链CDR1包含SEQIDNO：14所示的氨基酸序列；(ii)重链CDR2包含SEQIDNO：15所示的氨基酸序列；(iii)重链CDR3包含SEQIDNO：7所示的氨基酸序列；(iv)轻链CDR1包含SEQIDNO：8所示的氨基酸序列；(v)轻链CDR2包含SEQIDNO：24所示的氨基酸序列；及(vi)轻链CDR3包含SEQIDNO：23所示的氨基酸序列。


34.一种分离抗体或其与人FAM19A5蛋白特异性结合的抗原结合部分，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)重链CDR1包含SEQIDNO：14所示的氨基酸序列；(ii)重链CDR2包含SEQIDNO：15所示的氨基酸序列；(iii)重链CDR3包含SEQIDNO：7所示的氨基酸序列；(iv)轻链CDR1包含SEQIDNO：8所示的氨基酸序列；(v)轻链CDR2包含SEQIDNO：26所示的氨基酸序列；及(vi)轻链CDR3包含SEQIDNO：27所示的氨基酸序列。


35.一种分离抗体或其与人FAM19A5蛋白特异性结合的抗原结合部分，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(i)重链CDR1包含SEQIDNO：14所示的氨基酸序列；(ii)重链CDR2包含SEQIDNO：15所示的氨基酸序列；(iii)重链CDR3包含SEQIDNO：7所示的氨基酸序列；(iv)轻链CDR1包含SEQIDNO：8所示的氨基酸序列；(v)轻链CDR2包含SEQIDNO：28所示的氨基酸序列；及(vi)轻链CDR3包含SEQIDNO：29所示的氨基酸序列。


36.根据权利要求1至35中任一项所述的抗体，其中，所述抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，
VH包含与SEQIDNO：11所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列，和/或
其中VL包含与SEQIDNO：12所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。


37.根据权利要求1至36中任一项所述的抗体，其中，所述抗体与参照抗体交叉竞争，所述参照抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，
(a)VH包含SEQIDNO：33所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO：38所示的氨基酸序列；
(b)VH包含SEQIDNO：34所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO：39所示的氨基酸序列；
(c)VH包含SEQIDNO：34所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO：41所示的氨基酸序列；
(d)VH包含SEQIDNO：34所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO：40所示的氨基酸序列；
(e)VH包含SEQIDNO：34所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO：42所示的氨基酸序列；
(f)VH包含SEQIDNO：34所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO：43所示的氨基酸序列；或
(g)VH包含SEQIDNO：34所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO：44所示的氨基酸序列。


38.根据权利要求1至37中任一项所述的抗体，其中，所述抗体与参照抗体相同的人FAM19A5表位结合，所述参照抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
(a)VH包含SEQIDNO：33所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO：38所示的氨基酸序列；
(b)VH包含SEQIDNO：34所示的氨基酸序列，并且VL包含SEQIDNO：39...

【专利技术属性】
技术研发人员：金峰彻，金元谦，金东植，李在根，尹正源，郑埈昊，陈隽姈，
申请(专利权)人：纽洛可科学有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR