治疗急性应激障碍和创伤后应激障碍的方法技术

本发明专利技术涉及使用包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗创伤后应激障碍和急性应激障碍的方法。特别地，本发明专利技术涉及在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年的受试者中治疗创伤后应激障碍或其一种或多种症状的方法。本发明专利技术还涉及在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约1个月的受试者中治疗急性应激障碍或其一种或多种症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗急性应激障碍和创伤后应激障碍的方法
本申请要求于2018年8月20日提交的美国临时专利申请62/720,063的优先权和权益，其内容和公开通过引用整体并入本文。本申请涉及用于治疗急性应激障碍，创伤后应激障碍及其相关症状的方法。包括向受试者施用药物组合物的方法是特别令人感兴趣的，所述药物组合物包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐，所述受试者在开始治疗(commencementoftreatment)之前已经经历PTSD或ASD引起的创伤事件少于或等于约9年。
技术介绍
创伤后应激障碍(PTSD)的发展是通过暴露于创伤事件引起的，并导致包括以下的症状：睡眠困难、梦魇、易激惹(irritability)、集中困难(difficultyconcentrating)、过度警觉和持续的夸张惊吓反应(persistentexaggeratedstartleresponse)。患有PTSD的人发展进一步精神病学障碍(psychiatricdisorder)的风险提高，并且具有较大的自杀行为的风险。急性应激障碍(ASD)就本身而言是障碍，但它通常是PTSD之前的前驱综合征。在药物疗法领域，治疗ASD或PTSD已经很难实现。为了寻求药理学治疗，已经进行了评估三环抗抑郁药，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的功效的研究，但是这些药物通常无效。例如，在ASD或非常早期的PTSD中，一项研究SSRI依他普仑(通常用于治疗抑郁)的功效的研究表明，该治疗在预防PTSD的发展中没有比安慰剂表现更好(Shalev等人，2012)。另一项研究评估了SSRI帕罗西汀作为PTSD治疗的功效(Tucker等人，2001)。据报道，帕罗西汀为患者提供长期存在的PTSD缓解(自这些患者创伤以来平均过去15年)。但是，该治疗的功效似乎与自患者经历创伤以来所经过的时间的量有关。具体地，在治疗之前多于5年已经经历创伤的患者比最近经历创伤的患者表现出更大的改进。因此，需要发展可以提供给最近已经经历创伤的患者的有效药理学治疗。环苯扎林(或3-(5H-二苯并(dibenzola)[a,d]环庚烯-5-亚基(ylidene))-N,N-二甲基-1-丙胺)在1977年首次被美国食品药品监督管理局批准用于治疗局部来源的急性肌肉痉挛(acutemusclespasmsoflocalorigin)(Katz和Dube，1988)。随后的研究已经表明，它是有效的5-羟色胺-2A(5-HT2A)和α-肾上腺素能1A(α1A)受体拮抗剂，其通过在睡眠期间拮抗5-HT2A和α1A受体来改进神经精神障碍和纤维肌痛中的恢复性睡眠(restorativesleep)(Moldofsky等人，2011；Moldofsky等人，2015)。低剂量环苯扎林的效用也已被承认用于治疗通过纤维肌痛综合征，长期疲劳(prolongedfatigue)，慢性疲劳，慢性疲劳综合征，睡眠障碍，精神性疼痛障碍，慢性疼痛综合征(II型)，施用药物，自身免疫性疾病，压力或焦虑引起的，加重的或与之相关的睡眠干扰(sleepdisturbance)，或用于治疗通过睡眠干扰引起或加重的病，以及此类病和广泛性焦虑障碍的症状。参见美国专利号6,395,788、6,358,944和9,918,948，通过引用将其并入本文。阿米替林(或3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺)首先被美国食品药品监督管理局批准用于抑郁的治疗。阿米替林还已经被批准用于预防偏头痛。
技术实现思路
本公开内容的第一方面涉及用于在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年的受试者中治疗创伤后应激障碍(PTSD)或其一种或多种症状的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物。本公开内容的第二方面涉及用于在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约1个月的受试者中治疗急性应激障碍(ASD)或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物。本公开内容的另一方面涉及在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD或ASD及相关症状的方法，所述方法包括：a)每天向所述受试者施用包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物；b)在所述治疗过程中定期评估所述治疗的功效；c)当所述功效减弱时，暂停所述治疗；d)在暂停所述治疗后4周恢复所述治疗；其中可以重复步骤(a)-(d)一次或多次。本公开内容的另一方面涉及在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD和相关症状的方法，所述方法包括：a)每天向所述受试者施用包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物；b)约4周后暂停所述治疗；c)在暂停所述治疗后约4周恢复所述治疗；其中可以重复步骤(a)-(c)一次或多次。本公开内容的仍然另一方面是确定用于治疗PTSD或ASD的环苯扎林或其药学上可接受的盐的治疗剂量的方法，所述方法包括：a)从患有PTSD或ASD的受试者中获得合适的细胞或组织样本；b)鉴定所述受试者的CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型，以确定患者是否具有高环苯扎林代谢型(metabolizer)基因型；c)评估所述受试者吸烟史或作为CYP1A2，CYP2D6或CYP3A4的诱导剂起作用的药物的使用史的病史(medicalhistory)；其中如果所述受试者具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的环苯扎林的剂量大于约5mg/天；其中如果所述受试者不具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的环苯扎林的剂量为约5.6mg/天或更小。本公开内容的另一方面是确定用于治疗PTSD或ASD的阿米替林或其可药学上可接受的盐的治疗剂量的方法，所述方法包括：a)从患有PTSD或ASD的受试者中获得合适的细胞或组织样本；b)鉴定所述受试者的CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型，以确定患者是否具有高阿米替林代谢型基因型；c)评估所述受试者吸烟史或作为CYP1A2，CYP2D6或CYP3A4的诱导剂起作用的药物的使用史的病史；其中如果所述受试者具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的阿米替林的剂量大于约11mg/天；其中如果所述受试者不具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的阿米替林的剂量为约11.2mg/天或更小。本公开内容的一些实施方案是：1.包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗创伤后应激障碍(PTSD)或其一种或多种症状的药物中的用途，所述受试者在开始所述治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗创伤后应激障碍(PTSD)或其一种或多种症状的药物中的用途，所述受试者在开始所述治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180820 US 62/720,0631.包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗创伤后应激障碍(PTSD)或其一种或多种症状的药物中的用途，所述受试者在开始所述治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。


2.包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗急性应激障碍(ASD)或其一种或多种症状的药物中的用途，所述受试者在开始所述治疗之前已经经历创伤事件少于或等于1个月。


3.权利要求1或2的用途，其中所述创伤事件是标准A创伤事件。


4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述药物的施用是每天一次。


5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述治疗不超过4周。


6.权利要求2或从属于权利要求2的权利要求3-5中任一项的用途，其中ASD的治疗减轻了在受试者中PTSD及其相关症状的发展。


7.权利要求1-6中任一项的用途，其中环苯扎林或阿米替林是游离碱。


8.权利要求1-6中任一项的用途，其中环苯扎林或阿米替林是其药学上可接受的盐。


9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述药物被配制用于舌下、经颊、口服、栓剂、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用。


10.权利要求9的用途，其中所述药物被配制用于舌下施用。


11.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述药物包含碱化剂。


12.权利要求11的用途，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。


13.权利要求1-12中任一项的用途，其中所述治疗的功效随着开始治疗和所述创伤事件之间的时间减少而增加。


14.权利要求1-13中任何一项的用途，其中所施用的环苯扎林或其药物上可接受的盐的量为约0.1mg至约50mg/天。


15.权利要求14的用途，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约30mg/天。


16.权利要求15的用途，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约20mg/天。


17.权利要求1-13中任一项的用途，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约150mg/天。


18.权利要求17的用途，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1.0mg至约90mg/天。


19.权利要求18的用途，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约60mg/天。


20.权利要求1或2的用途，其中所述药物用于与选自以下的化合物连续或同时施用：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。


21.权利要求20的用途，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。


22.权利要求20的用途，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。


23.权利要求1或2的用途，其中所述药物用于在治疗过程中与心理治疗干预组合施用。


24.权利要求1或从属于权利要求1的权利要求3-5或7-23中任一项的用途，其中所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。


25.权利要求24的用途，其中所述PTSD的症状选自：侵入症状、回避症状、认知和情绪症状、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。


26.权利要求2或从属于权利要求2的权利要求3-23中任一项的用途，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。


27.权利要求26的用途，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。


28.权利要求1的用途，其中所述药物用于在PTSD的快速恢复阶段、缓解阶段或持续阶段的期间施用。


29.包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD、ASD或其一种或多种相关症状的药物中的用途，其中所述治疗包括：
a)每天向所述受试者施用所述药物；
b)在所述治疗过程中定期评估所述治疗的功效；
c)当所述功效减弱时，暂停所述药物的所述施用；
d)在暂停所述治疗后4周恢复所述药物的所述施用；
其中可以重复步骤(a)-(d)一次或多次。


30.包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD、ASD或其一种或多种相关症状的药物中的用途，其中所述治疗包括：
a)每天向所述受试者施用所述药物；
b)约4周后暂停所述施用；
c)在暂停所述施用后约4周恢复所述施用；
其中可以重复步骤(a)-(c)一次或多次。


31.权利要求29或30的用途，其中所述治疗或预防是PTSD的治疗或预防，并且所述受试者在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。


32.权利要求31的用途，其中在所述治疗开始后至少约每2周测量所述治疗的功效。


33.权利要求32的用途，其中基于所述受试者的用于DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(CAPS-5)评分，评估所述治疗的功效。


34.权利要求29-33中任一项所述的用途，其中所述药物组合物中的所述环苯扎林或阿米替林是环苯扎林或阿米替林游离碱。


35.权利要求29-33中任一项的用途，其中所述药物组合物中的所述环苯扎林或阿米替林是药学上可接受的环苯扎林或阿米替林盐。


36.权利要求29-35中任一项的用途，其中所述药物是舌下、经颊、口服、在栓剂中、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、在薄膜中、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用的。


37.权利要求36的用途，其中所述药物是舌下施用的。


38.权利要求29-37中任一项的用途，其中所述药物组合物包含碱化剂。


39.权利要求38的用途，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·S·彼特斯，G·M·苏利文，E·玛丽奥，H·哈里斯，S·雷德曼，
申请(专利权)人：通尼克斯制药控股有限公司，
类型：发明
国别省市：百慕大;BM