一种保护神经的麻黄碱衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种保护神经的麻黄碱衍生物及其制备方法，所述的制备方法，包括如下步骤：熊果酸先经过加成、水解，得中间产物，再与麻黄碱在有机溶剂中脱水获得具有醚键的麻黄碱衍生物；麻黄碱衍生物避免了麻黄碱本身具有的副作用，其保护神经损伤、改善记忆功能的效果比麻黄碱单独使用时更好；本发明专利技术所述的衍生物具有操作工艺简单，原料廉价易得，制备周期短，易于控制对环境污染小，适合工业化生产的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种保护神经的麻黄碱衍生物及其制备方法
本专利技术属于化学药物合成
，涉及一种保护神经的麻黄碱衍生物及其制备方法。
技术介绍
麻黄碱，属于生物碱类化合物，广泛存在于麻黄中。麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱，是一种交感神经兴奋胺，可以激活ɑ和β受体，直接提高去甲肾上腺素受体的活性，并且麻黄碱还能显著减轻缺血缺氧对海马神经细胞的损害。但是麻黄碱为限量用药，患者长期、直接大量服用麻黄碱会引起精神兴奋、失眠、心悸、头痛、血压升高等症状，严重者引起心率紊乱，抑制心脏，甚至还会造成逆转反应、继发性血管扩张，产生对药物的依赖性，日久形成药物性鼻炎。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种保护神经的麻黄碱衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：本专利技术的一个目的在于提供一种保护神经的麻黄碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)称取一定量的熊果酸置于反应器中，在冰水浴条件下缓慢加入浓硫酸，在冰浴中搅拌反应2.5～4.5h，反应结束，升温至85～100℃，在酸的作用下，搅拌反应3～5h，过滤，滤液用乙醚或二氯甲烷萃取，水相浓缩，用丙二醇乙醚萃取，合并有机相，浓缩、干燥，即可；(2)将步骤(1)的产物溶解于二丙二醇二甲醚中，依次加入麻黄碱、镁碱沸石，升高温度至100～120℃，回流反应4～6h，加冰水淬灭反应，反应液依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，得粗品产物；采用反相硅胶柱对粗品产物洗脱层析，反相硅胶柱中的硅胶填充剂与所述粗品产物的质量比为1.8:1，用体积比100:15、85:20、70:25、55:30和40:35甲醇-水混合液洗脱，收集甲醇-水体积比85:20的洗脱液，减压浓缩、冷冻干燥，即得目标产物。上述制备方法，步骤(1)中，所述浓硫酸的浓度为质量分数78～98％；所述酸为盐酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸或甲磺酸；上述制备方法，步骤(2)中，所述有机溶剂为环己二醇单甲醚、二丙二醇二甲醚、丙二醇甲醚、乙醚或二氯甲烷；所述催化剂为γ-氧化铝、镁碱沸石或磷酸钙；所述硅胶柱采用反相硅胶柱，硅胶柱填充剂为C18烷基硅烷键合硅胶；和/或，所述的反相硅胶柱层析中的硅胶填充剂与所述的粗品产物的质量比为1.8～3.0:1；和/或，所述洗脱液为甲醇-水的混合液，甲醇-水体积比100:15、85:20、70:25、55:30和40:35；收集甲醇-水体积比85:20的洗脱液。根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：(1)称取一定量的熊果酸置于反应器中，在冰水浴条件下缓慢加入质量分数为98％浓硫酸，在冰浴中搅拌反应3.5～4.5h，反应结束，升温至95～100℃，加入体积分数为10～15％盐酸溶液，搅拌反应3～5h，过滤，滤液用乙醚或二氯甲烷萃取，水相浓缩，用丙二醇乙醚萃取，合并有机相，浓缩、干燥，即可；(2)将步骤(1)的产物溶解于二丙二醇二甲醚中，依次加入麻黄碱、镁碱沸石，升高温度至100～120℃，回流反应4～6h，加冰水淬灭反应，反应液依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，得粗品产物；采用反相硅胶柱对粗品产物洗脱层析，反相硅胶柱中的硅胶填充剂与所述粗品产物的质量比为1.8:1，用体积比100:15、85:20、70:25、55:30和40:35甲醇-水混合液洗脱，甲醇-水体积比85:20的洗脱液，减压浓缩、冷冻干燥，即得目标产物。本专利技术所述衍生物用于保护神经损伤。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术将麻黄碱与熊果酸结合，制备出结构新颖的麻黄碱衍生物，新化合物避免了麻黄碱本身具有的副作用，保护神经损伤的效果比麻黄碱单独使用时更好；新化合物对Aβ25-35致SH-SY5Y细胞损伤具有保护作用，同时还能改善Aβ1-42、东莨菪碱、环己亚酰胺、D-半乳糖致记忆获得障碍小鼠的记忆功能、促进小鼠大脑记忆蛋白的合成，提高巩固障碍小鼠的学习记忆和认知功能；本专利技术所述的化合物具有操作工艺简单，原料廉价易得，制备周期短，易于控制对环境污染小，适合工业化生产的特点。附图说明图1：实施例1为保护神经的麻黄碱衍生物的核磁共振氢谱图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的详细描述，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于下述实施例。实施例1(1)称取20.5g的熊果酸置于反应器中，在冰水浴条件下缓慢加入质量分数为98％浓硫酸，在冰浴中搅拌反应3.5～4.5h，反应结束，升温至95～100℃，加入体积分数为10～15％盐酸溶液，搅拌反应3～5h，过滤，滤液用乙醚或二氯甲烷萃取，水相浓缩，用丙二醇乙醚萃取，合并有机相，浓缩、干燥，即可；(2)将步骤(1)的产物溶解于二丙二醇二甲醚中，加入13.5g麻黄碱、再加入镁碱沸石，升高温度至100～120℃，回流反应4～6h，加冰水淬灭反应，反应液依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，得粗品产物；采用反相硅胶柱对粗品产物洗脱层析，反相硅胶柱中的硅胶填充剂与所述粗品产物的质量比为1.8:1，用体积比100:15、85:20、70:25、55:30和40:35甲醇-水混合液洗脱，收集甲醇-水体积比85:20的洗脱液，减压浓缩、冷冻干燥，即得目标产物。产率为76.82％。核磁共振氢谱检测：将样品放入样品管中，用注射器取0.5mLCDCL3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。实验例2麻黄碱衍生物对大鼠的神经保护研究1.麻黄碱衍生物对Aβ25-35致SH-SY5Y细胞损伤保护作用(1)麻黄碱衍生物对Aβ25-35致SH-SY5Y细胞损伤保护作用取实施例1的麻黄碱衍生物用于实验。SH-SY5Y细胞以每孔1×104个细胞接种在96孔板，用含10％胎牛血清的DMEM/F12培养液于37℃，体积分数为5％的CO2培养箱中培养。细胞分为5组：正常对照组(对照组1)、模型对照组(对照组2)、麻黄碱衍生物对照组(实验组，剂量20μmol/L)、麻黄碱组(对照组3，剂量40μmol/L)、熊果酸组(对照组4，剂量40μmol/L)。待各组细胞融合率达到80％时，将培养液换成含相应药物及20μmol/L凝聚态Aβ25-35无血清培养液继续培养24小时。MTT法测定细胞活性，计算各细胞相对存活率，结果见表1。表1麻黄碱衍生物对Aβ25-35致SH-SY5Y细胞损伤保护作用由表1结果可知，相比于模型组，麻黄碱衍生物对SH-SY5Y细胞相对存活率有显著提高，且效果优于熊果酸对照组与麻黄碱对照组，说明麻黄碱衍生物对神经细胞损伤具有较强的保护作用，且比麻黄碱或熊果酸单独使用时的保护作用更显著。(2)麻黄碱衍生物对Aβ1-42脑室注射致痴呆大鼠模型学习记忆的影本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种保护神经的麻黄碱衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种保护神经的麻黄碱衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：





2.一种保护神经的麻黄碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)称取一定量的熊果酸置于反应器中，在冰水浴条件下缓慢加入浓硫酸，在冰浴中搅拌反应2.5～4.5h，反应结束，升温至85～100℃，在酸的作用下，搅拌反应3～5h，过滤，滤液用乙醚或二氯甲烷萃取，水相浓缩，用丙二醇乙醚萃取，合并有机相，浓缩、干燥，即可；
(2)将步骤(1)的产物溶解于有机溶剂中，依次加入麻黄碱、催化剂，升高温度至80～120℃，回流反应4～6h，加冰水淬灭反应，反应液依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，得粗品产物；粗品产物经硅胶柱洗脱层析纯化，收集洗脱液，浓缩、干燥，即得目标产物；
步骤(1)中，所述浓硫酸的浓度为质量分数78～98％；
所述酸为盐酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸或甲磺酸；
步骤(2)中，所述有机溶剂为环己二醇单甲醚、二丙二醇二甲醚、丙二醇甲醚、乙醚或二氯甲烷；
所述催化剂为γ-氧化铝、镁碱沸石或磷酸钙；
所述硅胶柱采用反相硅胶柱，硅胶柱填充剂为C18烷基硅烷键合硅胶；和/或，所述硅胶柱层析中的硅胶填充剂与所述的粗...

【专利技术属性】
技术研发人员：籍建亚，
申请(专利权)人：籍建亚，
类型：发明
国别省市：广东;44