一种黄体酮的药物共晶体及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种黄体酮的药物共晶体及制备方法和应用，所述药物共晶体黄体酮氨基吡嗪共晶，其中黄体酮和氨基吡嗪的摩尔比为1:1，该晶型为三斜晶系。其在高温、高湿、光照下稳定，且具有较高的溶解度和生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种黄体酮的药物共晶体及制备方法和应用
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种黄体酮的药物共晶体及制备方法和应用。
技术介绍
黄体酮(Progesterone，C21H30O2)是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黄体酮不仅能够诱导子宫内膜向分泌期转变，增加内膜容受性以利于受精卵着床，同时还作用于子宫局部，为妊娠的维持提供良好的内环境。临床上，黄体酮抓药应用于预防先兆流产、经前期紧张综合征(PremenstrualSyndrome，PMS)、无排卵型功血和闭经、辅助生殖、保护神经系统、保护心血管、治疗呼吸系统疾病。因为黄体酮溶解性差，在临床上经常采用黄体酮油性注射液注射给药。其优点主要为疗效确切，价格低廉，缺点主要是：注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结，局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间，这些都属于肌注黄体酮的正常现象，没有特殊有效的治疗方法。此外，肌肉注射黄体酮需要每日注射。由于药物组合物要求药物活性物质(API)在化学和物理上都必须是稳定的，因此针对黄体酮，需要提供更合适的新API形式。共晶的使用是提高生物利用度的一种可能，且除生物利用度外，还可以改善若干其他性质，例如溶出度、物理稳定性、机械特性、吸湿性、化学稳定性、流动性和纯化加工能力。因此具有最佳物理和化学性质的化合物的晶型的鉴定将促进黄体酮作为药物的开发。最佳的这样的物理和化学性质包括：容易和可再生式制备、结晶性、非吸湿性、水溶性、对可见和紫外光的稳定性、在温度和湿度的加速稳定性条件下低的降解速率。
技术实现思路
<br>本专利技术需要解决的技术问题是针对目前黄体酮的溶解度差，不稳定，药效不能得到很好的发挥等问题，提供一种黄体酮和氨基吡嗪形成的联合药物共晶体及其应用，该药物共晶体可以大大提高黄体酮的溶解度，改善药物的理化性质，提高药效和生物利用度。为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面提供了一种黄体酮氨基吡嗪药物共晶，所述的药物共晶是以黄体酮为活性成分，以氨基吡嗪为共晶形成物，药物共晶的实验式为C25H35N3O2。进一步，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.906°、16.883°、23.542°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。进一步，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在13.206°、16.325°、27.227°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。进一步，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在8.739°、11.884°、12.015°、16.531°、17.034°、18.521°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。进一步，药物共晶的X-射线粉末衍射图谱如图5。根据本专利技术第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶，其红外光谱在3379.8cm-1、3177.1cm-1、2942.6cm-1、2708.8cm-1、1700.0cm-1波长处有吸收峰，其中，每个吸收峰处的误差范围为±2cm-1。进一步，所述药物共晶在3379.8cm-1、3316.8cm-1、3177.1cm-1、2942.6cm-1、2878.9cm-1、2708.8cm-1、1700.0cm-1、1654.7cm-1、1608.9cm-1、1582.7cm-1、1537.5cm-1、1476.0cm-1、1427.9cm-1、1398.8cm-1、1353.3cm-1、1275.3cm-1、1211.2cm-1、1059.3cm-1、1006.1cm-1、949.7cm-1、861.6cm-1、839.8cm-1、778.2cm-1、687.3cm-1波长处有吸收峰，其中，每个吸收峰处的误差范围为±2cm-1。根据本专利技术第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶，所述药物共晶为三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为α＝113.753(9)°，β＝99.185(8)°，γ＝90.928(8)°，Z＝2，晶胞体积为本专利技术第二方面提供了本专利技术第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶的制备方法，包括步骤：1)将黄体酮与氨基吡嗪粉碎，得到白色粉末样品，2)将白色粉末样品加入酯类溶剂溶解，挥发得到无色块状晶体；进一步，所述酯类溶剂为乙酸乙酯；进一步，所述黄体酮与氨基吡嗪的摩尔比为1:1；进一步，黄体酮与氨基吡嗪使用球磨机粉碎。本专利技术第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的本专利技术第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶。进一步，所述药物组合物还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。本专利技术第四方面提供了本专利技术第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶或本专利技术第三方面所述的药物组合物在制备维持妊娠的药物中的应用。本专利技术第五方面提供了本专利技术第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶或本专利技术第三方面所述的药物组合物在制备治疗妇科疾病的药物中的应用。进一步，所述妇科疾病包括自发性早产、黄体功能不全、继发性闭经、经前期综合征。在本专利技术中，术语“组合物”打算包括包含规定组分的产物以及其直接或间接由以规定量的规定组分的组合生成的任何产物。所谓“药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体”意指稀释剂、赋形剂或载体必须与剂型中的其它组分可适配并且对其接受者无害。“药学上可接受的载体”在本领域被认识到并且包括适合于给予哺乳动物的本专利技术化合物的药学上可接受的物质、组合物或者媒介物。载体包括与将受试物质自身体的一个器官或部分运送或输送至身体的另一个器官或部分有关的液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每一种载体在与剂型的其它组分可适配和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受载体的材料的一些实例包括：糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末化黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉；赋形剂例如可可豆脂和栓剂蜡；油类例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇；多元醇类例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸、无热源水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇、磷酸盐缓冲溶液及其它用于药用剂型的非毒性可适配物质。湿润剂、乳化剂和润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、脱模剂、包衣材料、甜味剂、矫味和香味剂、防腐剂及抗氧化剂也可存在于组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂例如枸橼酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。本专利技术剂型包括适合于口服、鼻、局部、经皮、颊、舌下、直肠、阴道和/或非肠道给药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种黄体酮氨基吡嗪药物共晶，其特征在于，所述的药物共晶是以黄体酮为活性成分，以氨基吡嗪为共晶形成物，药物共晶的实验式为C

【技术特征摘要】
1.一种黄体酮氨基吡嗪药物共晶，其特征在于，所述的药物共晶是以黄体酮为活性成分，以氨基吡嗪为共晶形成物，药物共晶的实验式为C25H35N3O2。


2.根据权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.906°、16.883°、23.542°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°；
优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在13.206°、16.325°、27.227°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°；
优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在8.739°、11.884°、12.015°、16.531°、17.034°、18.521°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°；
优选地，药物共晶的X-射线粉末衍射图谱如图5。


3.根据权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，红外光谱在3379.8cm-1、3177.1cm-1、2942.6cm-1、2708.8cm-1、1700.0cm-1波长处有吸收峰，其中，每个吸收峰处的误差范围为±2cm-1；
优选地，所述药物共晶在3379.8cm-1、3316.8cm-1、3177.1cm-1、2942.6cm-1、2878.9cm-1、2708.8cm-1、1700.0cm-1、1654.7cm-1、1608.9cm-1、1582.7cm-1、1537.5cm-1、1476.0cm-1、1427.9cm-1、1398.8cm-1、1353.3cm-1、1275.3cm-1、1211.2cm-...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐娟，宁丽峰，马进，
申请(专利权)人：国家卫生健康委科学技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11