5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种5‑氨基嘧啶并[4,5‑b]喹啉类化合物及其制备方法和应用，5‑氨基嘧啶并[4,5‑b]喹啉类化合物的通式为

【技术实现步骤摘要】
5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类衍生物及其制备方法和该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
据报道，21世纪癌症将成为世界各国死亡的主要原因以及增加预期寿命的最重要障碍。目前，治疗癌症的方法多种多样，但化疗药物的使用仍然是现在应对癌症治疗的主要手段之一。DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)作为一个重要的抗肿瘤靶标，设计、合成并筛选出具有良好TopoI抑制活性的抗肿瘤新化学实体,进一步挖掘这个重要靶标在抗癌新药研发上的应用，具有重要的研究意义。优势结构理论是指导新药研发及生物活性化合物设计的重要理论。嘧啶和喹啉都是非常重要的优势结构单元，它们的衍生物具有非常重要的生物和药理活性，合成含有嘧啶和喹啉结构的杂环化合物的研究报道屡见不鲜。嘧啶并喹啉类的杂环化合物主要有三种稠和方式，如Figure1所示：根据稠和方式不同可分为嘧啶并[4,5-b]喹啉类、嘧啶并[4,5-c]喹啉类、嘧啶并[5,4-c]喹啉类。嘧啶并[4,5-b]喹啉类由于同天然的黄素类化合物的结构类似,引起药物化学家的格外关注。查阅文献，我们发现目前嘧啶并[4,5-b]喹啉类骨架化合物的合成及生物活性报道还较少。发展嘧啶并[4,5-b]喹啉类骨架化合物，对抗肿瘤药物的开发具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物及其制备方法和应用，将嘧啶和喹啉两个结构优势单元进行重组，发展了以苯甲脒盐酸盐和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯等为起始原料，经过卤化、取代等四步反应合成一系列5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物，且前期研究表明它们在体外显示了良好的抗肿瘤活性。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：本专利技术提供了具有通式(Ⅰ)的5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物：其中：R1选自甲基、芳基、甲氧基或异丙基。优选的，Ar选自苯基或4-氯苯基。优选的，所述化合物具体为：本专利技术还提供了以上所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：S1.将和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯在碱性条件下合成化合物1S2.化合物1经过卤化，制得化合物2S3.在反应容器中加入化合物2、及甲苯，反应制得化合物3S4.在反应容器中加入化合物3、二氯乙烷及三氟甲基磺酸，反应制得通式(Ⅰ)的5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物。优选的，所述步骤S1具体为：在反应容器中加入2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯、NaOH和EtOH，在100～110℃下反应，制得化合物1。优选的，所述步骤S2具体为：在反应容器中加入化合物1、N，N-二甲基苯胺和POCl3，在105～120℃下反应，制得化合物2。优选的，所述步骤S3中，反应温度为105～120℃。优选的，所述步骤S4中，反应温度为55～70℃。本专利技术的制备路线如Scheme1所示：本专利技术还提供了以上所述的化合物或以上制备方法制得的化合物在制备抗肿瘤药物或拓扑异构酶I活性抑制剂方面的应用。进一步的，所述肿瘤为鼻咽癌、肝癌、胃癌、膀胱癌或肺癌引发的肿瘤。本专利技术合成了通式(Ⅰ)的5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物，并提供了其制备方法，通过对人鼻咽癌(CNE-2)、人肝癌(HepG-2)、人胃癌(MGC-803)、人膀胱癌(T-24)或人肺癌(NCI-H460)的细胞体外抑制试验，证实通式(Ⅰ)的5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物对肿瘤细胞具有很好地抑制作用。通式(Ⅰ)的5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物，可将其直接使用，也可将通式(Ⅰ)的化合物与药学上可接受的辅料组成药物组合物，药物组合物可为颗粒剂、胶囊剂、喷雾剂、滴剂、注射剂和冲剂等，该药物组合物，也可对人鼻咽癌(CNE-2)、人肝癌(HepG-2)、人胃癌(MGC-803)、人膀胱癌(T-24)或人肺癌(NCI-H460)具有很好地抑制作用，为抗肿瘤药物的开发提供了更多选择。同时，经试验验证，化合物4g对拓扑异构酶I抑制活性明显，为抗肿瘤新药的研发提供了更广阔的思路。附图说明图1是化合物4g对TopoI的抑制作用凝胶电泳图。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不限于以下实施例。本实施例涉及的化合物如下所示：实施例1在电磁搅拌下，将化合物苯甲脒盐酸盐(0.60g,5mmol)、2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.845g,5mmol)、NaOH(0.2g,5mmol)和EtOH(60mL)依次加入到100mL的圆底烧瓶中100℃反应4h(通过TLC监测反应,展开剂:VEA:VPE＝1:2),反应完成后先抽滤，将滤液加入浓盐酸中和大部分NaOH后,用布氏漏斗抽滤，得到6.1g白色固体化合物1a产率：61.9％。在电磁搅拌下，将化合物1a(2.0g,10mmol)、N,N-二甲基苯胺(1.5mL)和POCl3(15mL),依次加入到100mL的圆底烧瓶中,110℃反应12h后(通过TLC监测反应,展开剂:VEA:VPE＝1:1)。蒸馏除去大部分POCl3,然后向反应瓶中加入冰水，搅拌3～5min析出大部分固体化合物，抽滤，得到1.8g的灰色固体化合物2a产率：81％。在电磁搅拌下，将化合物2a(0.2g,1mmol)和对甲苯胺(0.373g,4mmol)、甲苯(10mL)依次加入100mL的圆底烧瓶中,搅拌均匀后,110℃反应1.5h(通过TLC监测反应,展开剂:VEA:VPE＝1:2)。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗产物经硅胶柱层析提纯(洗脱剂:VDCM)，再加入二氯甲烷和两三倍的石油醚重结晶析出白色固体。然后抽滤，得到0.198g的白色固体化合物3a产率：69.2％。在电磁搅拌下，将化合物3a(0.198g,1mmol),DCE(8mL),三氟甲基磺酸(1.5mL)，依次加入到100mL的圆底烧瓶中,60℃反应3h后(通过TLC监测反应,展开剂:VDCM:VEA:VMeOH＝9:3:1)。反应完毕后，减压除去溶剂,然后向反应瓶中加入适量饱和碳酸氢钠溶液，搅拌3～5min析出大部分固体化合物，抽滤，得到0.128g的黄色固体化合物4a，产率：86.7％。7-methyl-2-phenylpyrimido[4,5-b]quinolin-5-amine(4a)Yellowsolid,yield86.7％,m.p.281.0～283.0℃；IR(KBr),v/cm-1:3466,3385,3304,3215,3064,2985,1669,1623,1590,1571,1505,869,824,782,727,707,665,638.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),8.55–8.52(m,1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(Ⅰ)的5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物：/n

【技术特征摘要】
1.具有通式(Ⅰ)的5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物：



其中：R1选自甲基、芳基、甲氧基或异丙基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
Ar选自苯基或4-氯苯基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
所述化合物具体为：





4.如权利要求1～3所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1.将和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯在碱性条件下合成化合物
S2.化合物1经过卤化，制得化合物2
S3.在反应容器中加入化合物2、及甲苯，反应制得化合物3



S4.在反应容器中加入化合物3、二氯乙烷及三氟甲基磺酸，反应制得通式(Ⅰ)的5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉类化合物。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄婉云，郑彬，李芳耀，周异欢，徐燕艺，梁云婷，李瞻豪，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：广西;45