一种新型四氢苯并噻吩-2-尿素衍生物的合成及其用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种具有抑制α‑葡萄糖苷酶活性的新型四氢苯并噻吩‑2‑尿素衍生物，其结构通式如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种新型四氢苯并噻吩-2-尿素衍生物的合成及其用途
本专利技术涉及一种α-糖苷酶抑制剂及其应用，四氢苯并噻吩-2-尿素衍生物作为新型α-糖苷酶抑制剂的应用。
技术介绍
糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种因胰岛细胞功能障碍导致的胰岛素分泌绝对或相对不足，或者机体对胰岛素利用障碍，或两者兼备，而引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱性疾病。其分为I型糖尿病和II型糖尿病。典型临床表现为“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重下降，患者血糖水平较高，且尿液中含有葡萄糖等物质。总体来说，遗传因素和环境因素共同导致了糖尿病的发生。I型糖尿病受遗传因素影响，II型糖尿病主要是由现代不良的生活方式所形成的。久病会导致眼、足、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进程性病变、功能减退甚至衰竭。目前在全球范围内，糖尿病的犯病率和发病率急剧攀升，是导致心脑血管疾病、死亡、截肢、失明、肾功能衰竭和心力衰竭的重要原因。据最新流调数据显示，我国糖尿病患病率上升至11.2%，且呈快速上升趋势，每九人中就有一名糖尿病患者，致死人数更是乙肝的2倍。近年来研究表明，在处于早期糖尿病的年轻患者中，病情可以缓解和逆转。早期糖尿病往往没有表现，患者多通过体检、行血糖化验等发现患病，餐后高血糖是糖尿病的发病过程中最先出现的症状。在人体中，食物中的糖类是血糖的主要来源，而食物中的双糖或多糖只有经过α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）水解为单糖后，才能被人体吸收，进而导致血糖水平的升高。因此，抑制α-葡萄糖苷酶的活性是治疗糖尿病的一个有效靶点。α-葡萄糖苷酶抑制剂可以通过抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收，从而降低餐后高血糖症状的出现。并且，临床表明单独使用本类药物通常不刺激胰岛素的分泌，不会引发低血糖。综上所述，开发出新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂已经成为近年来新药研发的热点。
技术实现思路
本专利技术人经过将市场上购买所得的各种取代苄胺与N,N'-羰基二咪唑（CDI）反应形成不同的中间体结构，最后分别与2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-腈进行反应，取代掉中间体上的咪唑基团形成脲键，得到了一类结构类似、具有α-糖苷酶抑制活性的通式I所示的新化合物，由此可能对糖尿病具有治疗作用，从而在制备治疗糖尿病药物领域具有潜在的用途。本专利技术的第一方面，提供式了一种如通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。该类化合物的结构如通式I所示其中R1为氢，甲基，甲氧基，氟，氯，溴，苯基；R2为氢，甲基，乙基，异丙基，苯基。上述通式I所示的四氢苯并[b]噻吩-2-尿素衍生物的制备方法，它包括以下步骤：。a)将不同的式1化合物与N,N'-羰基二咪唑（CDI）反应得到不同的式2以及式3化合物，其中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、吡啶及水中至少一种；该反应温度为0℃～140℃；反应时间为8～24小时。b)将式2化合物或者式3化合物分别与2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-腈反应，在催化剂作用下得到目标通式I化合物；所用的催化剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、氢化钠、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二异丙基乙胺、水中的一种或两种以上的组合；反应温度为0℃～130℃；反应时间为6～24小时。其中，R1为氢，甲基，甲氧基，氟，氯，溴，苯基；R2为氢，甲基，乙基，异丙基，苯基。本专利技术的第二方面，一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体。本专利技术的第三方面，提供了第一方面所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药用途，用于：(i)制备α-糖苷酶抑制剂；(ii)制备预防和/或治疗糖尿病相关的疾病的药物。药学上可接受的载体必须可与配方的其他成分兼容，且不会对其接受者有害，一般为适当载剂、稀释剂及赋形剂是为本领域技术人员所公知且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或泡胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水及类似物。所使用的特定载剂、稀释剂或赋形剂将取决于给予本专利技术化合物的方式及目的。溶剂通常是基于本领域技术人员所认为安全给予哺乳动物的溶剂(GRAS)而选择。通常，安全溶剂为无毒水性溶剂(诸如水)及其他可溶于水或与水可混溶的无毒溶剂。适当水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400或PEG300)等及其混合物。还可包括一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助滑剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香料、调味剂及其他提供药物(即本专利技术化合物或其医学组合物)精美外观或有助于制造药物产品(即用于制备药剂)的已知添加剂。有益效果本专利技术的化合物，能够抑制α-糖苷酶，可用于制备预防和/或治疗糖尿病等相关疾病的药物。下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。经过将市场上购买所得的各种取代苄胺与N,N'-羰基二咪唑（CDI）反应形成不同的中间体结构，最后分别与2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-腈进行反应，取代掉中间体上的咪唑基团形成脲键，得到了一类结构类似、具有α-糖苷酶抑制活性的通式I所示的新化合物，其能够有效抑制α-糖苷酶活性。在此基础上，完成了本专利技术。实施实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的详细说明。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1式2和式3化合物的制备将各种取代的苄胺(1eq)溶解到70mL二氯甲烷中，慢慢向反应液中滴加盐酸的异丙醇溶液，直至出现浓稠白色液体。后用34mLDMF溶解N,N'-羰基二咪唑（CDI，1.4eq）并加入到反应液中，室温反应1.5小时。用水、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水多次萃取，保留有机相并用无水硫酸镁干燥两小时。最后经柱色谱分离得到式2和式3化合物。实施例2通式I化合物（式4和式5）的制备式2或式3化合物(1eq)与2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-腈（1eq）溶解于5mLDMF中，然后加入氢化钠（1.4eq）。将反应液在室温下搅拌过夜直至反应完全。加入15mL水稀释反应液，用二氯甲烷萃取(3×15mL)。合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型四氢苯并噻吩-2-尿素衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种新型四氢苯并噻吩-2-尿素衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的结构：



其中，其中R1为氢，甲基，甲氧基，氟，氯，溴，苯基；R2为氢，甲基，乙基，异丙基，苯基。


2.一种权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：江成世，谢洪旭，李光浩，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东;37