一种氟苯尼考中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及兽药技术领域，具体涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）以结构式A的环合物为原料，加入氯代剂和非极性溶剂，通入氮气在‑10℃‑0℃的条件下经过反应得到结构式B的化合物；（2）取结构式B的化合物，加入氟化剂和非极性溶剂，通入氮气在‑20℃～‑5℃的条件下经过反应得到结构式C的化合物；（3）取结构式为C的化合物，加入催化剂和非极性溶剂，在100℃‑150℃条件下经过反应得到结构式D的化合物，即为氟苯尼考中间体；该制备方法降低了反应的动力成本，降低了环保成本，符合绿色生产的要求，提高了原料利用率和产物的收率。

【技术实现步骤摘要】
一种氟苯尼考中间体的制备方法
本专利技术涉及兽药
，具体涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。
技术介绍
氟苯尼考是一种氯霉素类广谱抗菌素。氟苯尼考（Florfenicol)又称氟甲砜霉素，氯砜尼可。氟苯尼考1996年通过美国FDA注册登记，是专门开发用于动物保健市场的新型抗革兰氏阳性菌，为动物专用广谱抗菌药，其结构类似于甲砜霉素，但其抗菌能力可达甲砜霉素的10倍之多，故其被广泛应用。氟苯尼考一般从甲砜霉素中间体D-(-)-2-氨基-1-[(对甲砜基）苯基]-1,3-丙二醇合成而得（US4235892,US4311897，TetrahedronLett,1988.29(43).5561-5564）反应路线如下：上述路线由于其结构上手性官能团的不对称性，需要进行手性拆分，造成合成过程中副产物多，转化率低，从而导致了合成成本的上升。目前也有文献提出用甲砜霉素中间体的还原物经二氯乙腈选择性闭环保护的环合物，再经Ishikawa试剂在无水条件下加压氟化得到该中间体，总收率为65%，并对该工艺进行了中试放大和优化，在闭环时将浓硫酸改为盐酸，总收率约为67%，合成路线如下：该路线是目前工业化的主流路线，但是该合成工艺缺点在于合成收率低，原料的利用差；同时氟原子的引进使用Ishikawa试剂，这种试剂价格昂贵，在反应中需要高温高压条件才能进行氟化反应；Ishikawa试剂在氟代反应结束后分解成副产物四氟丙酰胺，目前在不对称工业合成氟苯尼考的工序中尚无回收再生的有效方法，导致四氟丙酰胺只能以危废进行处理，环保压力和成本较大。因此针对上述问题，有必要建立一种氟苯尼考中间体的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种氟苯尼考中间体的制备方法，该制备方法降低了反应的动力成本，降低了环保成本，符合绿色生产的要求，提高了原料利用率和产物的收率。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案是：一种氟苯尼考中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）以结构式A的环合物为原料，加入氯代剂和非极性溶剂，通入氮气在-10℃-0℃的条件下经过反应得到结构式B的化合物；（2）取结构式B的化合物，加入氟化剂和非极性溶剂，通入氮气在-20℃～-5℃的条件下经过反应得到结构式C的化合物；（3）取结构式C的化合物，加入催化剂和非极性溶剂，在100℃-150℃条件下经过反应得到结构式D的化合物，即为氟苯尼考中间体；其中所述结构式A的环合物为，所述结构式B的化合物为，所述结构式C的化合物为，所述结构式D的化合物为。作为一种改进的技术方案，步骤（1）中的氯代剂为氯化亚砜、光气或草酰氯，且所述氯代剂与所述环合物的摩尔比为1-2:1。作为一种优选的技术方案，步骤（1）中的氯代剂为光气，所述光气与所述环合物的摩尔比为1.5:1。作为一种优选的技术方案，步骤（1）中的反应温度为-5℃。作为一种改进的技术方案，步骤（2）中的氟化剂为氟化氢、氟化钾或氟化铯，且所述氟化剂与所述结构式B的化合物的摩尔比为1-5:1。作为一种优选的技术方案，步骤（2）中的氟化剂为氟化氢，且所述氟化氢与所述结构式B的化合物的摩尔比为1.2:1。作为一种优选的技术方案，步骤（2）中反应温度为-10℃。作为一种改进的技术方案，步骤（3）中的催化剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶,且所述催化剂与所述结构式C的化合物的摩尔比为1:10-200。作为一种优选的技术方案，步骤（3）中的反应温度为120℃。作为一种改进的技术方案，步骤（1）和步骤（2）中的非极性溶剂为氯仿、苯、甲苯、二甲苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷或乙醚。本专利技术采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：本专利技术将结构式A的环合物先与氯化剂反应得到结构式B的化合物，然后再将结构式B的化合物与氟化剂反应得到结构式C的化合物，结构式C的化合物在催化剂的作用下得到结构式D的化合物，即为氟苯尼考中间体。与传统Ishikawa试剂相比，大大提高了氟苯尼考中间体的收率，原辅料的利用率高；在低温条件下进行氟化，降低了反应的动力成本，同时反应过程中不再引入Ishikawa试剂避免产生四氟丙酰胺危废的产生，降低了环保成本，符合绿色生产的要求。附图说明图1为实施例8中氟苯尼考中间体的HPLC高效液相检测报告图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1在N2环境下将环合物（结构式A的化合物）0.1mol加入至250ml玻璃四口瓶内，加入二氯甲烷150ml，开启搅拌并用冰水降温至-10℃，待体系温度稳定后缓慢通入光气0.10mol,在搅拌下将N2通入至体系中夹带反应产生氯化氢气体至尾气中无氯离子检出后停止通入氮气同时反应结束。将反应液降温至-20℃，在氮气保护下缓慢通入氟化氢气体0.10mol，通气结束后边搅拌边向体系中缓慢通入氮气继续夹带过程中产生的氯化氢气体至尾气中无氯离子残留后停止通入氮气并且反应结束，将反应液产物（结构式C的化合物）转至高压反应釜，在氮气保护下加入相对结构式C的化合物摩尔量0.1%的三乙胺，升温至150℃保温反应4.0h，反应结束降温冷却至室温，向四口瓶中加入67.6g纯化水于室温下搅拌30min充分混匀后进行常压蒸馏回收二氯甲烷，二氯甲烷回收尽后氟苯尼考中间体固体析出，过滤，得到粗品继续加入至135g甲醇升温溶清后加入0.68g活性炭进行脱色过滤；甲醇漂洗滤饼后将漂洗液与滤液降温至0℃，抽滤得到氟苯尼考中间体湿品，烘干后得氟苯尼考中间体干品为32.01g，收率为94.1%；将产物进行液相检测，最终氟化物（结构式D的化合物）含量为95.2%。实施例2在N2环境下将环合物（结构式A的化合物）0.1mol加入至250ml玻璃四口瓶内，加入二氯甲烷150ml，开启搅拌并用冰水降温至-8℃，待体系温度稳定后缓慢通入光气0.12mol,在搅拌下将N2通入至体系中夹带反应产生氯化氢气体至尾气中无氯离子检出后停止通入氮气同时反应结束。将反应液降温至-18℃，在氮气保护下缓慢通入氟化氢气体0.20mol，通气结束后边搅拌边向体系中缓慢通入氮气继续夹带过程中产生的氯化氢气体至尾气中无氯离子残留后停止通入氮气并且反应结束，将反应液产物（结构式C的化合物）转至高压反应釜，在氮气保护下加入相对结构式C的化合物摩尔量0.1%的N-甲基哌啶，升温至140℃保温反应4.0h，反应结束降温冷却至室温，向四口瓶中加入67.6g纯化水于室温下搅拌30min充分混匀后进行常压蒸馏回收二氯甲烷，二氯甲烷回收尽后氟苯尼考中间体固体析出，过滤，得到粗品继续加入至135g甲醇升温溶清后加入0.68g活性炭进行脱色过滤；甲醇漂洗滤饼后将漂洗液与滤液降温至0℃，抽滤得到氟苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：/n（1）以结构式A的环合物为原料，加入氯代剂和非极性溶剂，通入氮气在-10℃-0℃的条件下经过反应得到结构式B的化合物；/n（2）取结构式B的化合物，加入氟化剂和非极性溶剂，通入氮气在-20℃～-5℃的条件下经过反应得到结构式C的化合物；/n（3）取结构式C的化合物，加入催化剂和非极性溶剂，在100℃-150℃条件下经过反应得到结构式D的化合物，即为氟苯尼考中间体；/n其中所述结构式A的环合物为

【技术特征摘要】
1.一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：
（1）以结构式A的环合物为原料，加入氯代剂和非极性溶剂，通入氮气在-10℃-0℃的条件下经过反应得到结构式B的化合物；
（2）取结构式B的化合物，加入氟化剂和非极性溶剂，通入氮气在-20℃～-5℃的条件下经过反应得到结构式C的化合物；
（3）取结构式C的化合物，加入催化剂和非极性溶剂，在100℃-150℃条件下经过反应得到结构式D的化合物，即为氟苯尼考中间体；
其中所述结构式A的环合物为，
所述结构式B的化合物为，
所述结构式C的化合物为，
所述结构式D的化合物为。


2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的氯代剂为氯化亚砜、光气或草酰氯，且所述氯代剂与所述环合物的摩尔比为1-2:1。


3.根据权利要求2所述的一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的氯代剂为光气，所述光气与所述环合物的摩尔比为1.5:1。


4.根据权利要求1-3中任意一项所述的一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王友杰，廖仕学，董真奇，孙瑞南，杨帆帆，
申请(专利权)人：山东国邦药业有限公司，国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37