神经活性类固醇溶液以及它们的使用方法技术

本文提供包含神经活性类固醇、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂的药学上可接受的水溶液；其中：所述溶液在例如室温为pH约3至约9的稳定溶液，保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久；所述缓冲剂存在的浓度为至少0.1mM；或所述溶液保持基本上无杂质(例如，所述溶液在室温基本上无杂质达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久)。

【技术实现步骤摘要】
神经活性类固醇溶液以及它们的使用方法本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2016年6月17日；申请号：201680046705.4(国际申请号：PCT/US2016/038195)；专利技术名称：神经活性类固醇溶液以及它们的使用方法)的分案申请。相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年6月18提交的美国临时申请No.62/181,550的优先权，其整个内容在此引入作为参考。
技术介绍
包含治疗剂，例如，本文所述的神经活性类固醇的均匀溶液(例如，水溶液)，使得可通过多种给药方式给药于需要的人受试者(例如，口服、肠胃外(例如，静脉内、肌内、皮下)递送)。神经活性类固醇通常为具有低固有水溶性的高亲脂性化合物。特别是对于静脉内给药，溶液通常为pH稳定的或化学稳定的，优选保持延长的时间段。
技术实现思路
本文提供药学上可接受的水溶液，其包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成)：神经活性类固醇(例如，别孕烷醇酮(allopregnanolone))、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂；其中：所述溶液为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。在一些实施方案中，所述溶液为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，在温度约2℃至约8℃保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。在一些实施方案中，所述溶液为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，在温度约0℃至约45℃(例如，约0℃至约30℃，约15℃至约25℃)保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。本文还提供药学上可接受的水溶液，其包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成):神经活性类固醇(例如，别孕烷醇酮)、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂；其中：所述缓冲剂存在的浓度为至少0.1mM(例如，至少0.5mM，1mM，2mM，5mM，或10mM)。本文还提供药学上可接受的水溶液，其包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成)神经活性类固醇(例如，别孕烷醇酮)、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂；其中：所述溶液保持基本上无杂质(例如，满足少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w的产品规格)(例如，所述溶液在室温基本上无杂质(例如，满足少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w的产品规格)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久)。在一些实施方案中，所述溶液具有至少97％纯度达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久)。例如，所述溶液具有90-110分析值(assayvalue)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久)。在一些实施方案中，所述溶液在温度为约2℃至约8℃保持基本上无杂质(例如，少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。在一些实施方案中，所述溶液在温度约0℃至约45℃(例如，约0℃至约30℃，约15℃至约25℃)保持基本上无杂质(例如，少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。在一些实施方案中，所述溶液中缓冲剂存在的浓度为约5至10mM。在一些实施方案中，所述溶液中缓冲剂存在的浓度为约0.1至约4mM。在一些实施方案中，所述溶液中缓冲剂存在的浓度为约0.1mM、约0.5mM、约1.67mM或约3.3mM。在一些实施方案中，所述溶液还包含稀释剂。在一些实施方案中，所述溶液适合肠胃外使用。在一些实施方案中，所述溶液为均匀的。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自孕烷醇酮(pregnanolone)、加奈索酮(ganaxolone)、阿法多龙(alphadalone)、阿法沙龙(alphaxalone)和别孕烷醇酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇为加奈索酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇为别孕烷醇酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇为雌酚(estrol)。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇的分析值在室温(例如，23+/-2℃)在储存1、2、3、4、5、6、7天；1、2、3、4、5、6个月或更久或1、2、3年或更久的过程中降低少于10％。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇的分析值在约2至约8℃储存1、2、3、4、5、6、7天；1、2、3、4、5、6个月或更久或1、2、3年或更久的过程中降低少于10％。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇的分析值在约110至约130℃(例如，约110至约125℃，例如，122+/-2℃)储存至少10、15、20、25、30、40、45分钟或更久的过程中降低少于10％。在一些实施方案中，所述溶液具有100+/-10％的分析值。在一些实施方案中，所述溶液为化学稳定的。在一些实施方案中，所述溶液为物理稳定的。在一些实施方案中，所述溶液为pH-稳定的。在一些实施方案中，所述溶液包含少于0.5％w/w、0.4％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w，或0.1％w/w的神经活性类固醇(例如，别孕烷醇酮)的降解物。在一些实施方案中，所述降解物为神经活性类固醇的氧化产物(例如，别孕烷醇酮的氧化产物，136)。在一些实施方案中，所述降解物为神经活性类固醇的外消旋化合物或差向异构体(例如，别孕烷醇酮的差向异构体产物，1269)。在一些实施方案中，所述溶液中存在的神经活性类固醇的降解物(例如，神经活性类固醇的外消旋化合物或差向异构体或氧化产物)的量基本上近似(例如，满足+/-0.1％w/w、0.2％w/w、0.5％w/w、1％w/w、2％w/w％的产品规格)达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。在一些实施方案中，所述溶液中存在的神经活性类固醇的降解物的量少于0.1％w/w达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。在一些实施方案中，所述溶液的pH基本上近似(例如，满足产品规格；所述pH为+/-1.2、+/-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药学上可接受的水溶液，其包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成)：神经活性类固醇、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂；其中:/n所述溶液为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久；或/n所述缓冲剂存在的浓度为至少0.1mM；或/n所述溶液保持基本上无杂质(例如，少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。/n

【技术特征摘要】
20150618 US 62/181,5501.药学上可接受的水溶液，其包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成)：神经活性类固醇、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂；其中:
所述溶液为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久；或
所述缓冲剂存在的浓度为至少0.1mM；或
所述溶液保持基本上无杂质(例如，少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。


2.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，在温度约2℃至约8℃保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。


3.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，在温度约0℃至约45℃(例如，约0℃至约30℃，约15℃至约25℃)保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。


4.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液在温度为约2℃至约8℃保持基本上无杂质(例如，少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。


5.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液在温度约0℃至约45℃(例如，约0℃至约30℃，约15℃至约25℃)保持基本上无杂质(例如，少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。


6.权利要求1所述的水溶液，其中所述溶液中缓冲剂存在的浓度为约5至100mM(约1至50mM，约1至20mM，约5至10mM)。


7.权利要求1所述的水溶液，其中所述溶液中缓冲剂存在的浓度为约0.1至约20mM。


8.权利要求1所述的水溶液，其中所述溶液中缓冲剂存在的浓度为约0.1mM、约0.5mM、约1.67mM或约3.3mM。


9.权利要求1所述的水溶液，其中所述溶液适合肠胃外使用。


10.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液为均匀的。


11.权利要求1所述的溶液，其中所述神经活性类固醇选自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙和别孕烷醇酮。


12.权利要求1所述的溶液，其中所述神经活性类固醇为别孕烷醇酮。


13.权利要求1所述的溶液，其中所述神经活性类固醇为雌酚。


14.权利要求1所述的溶液，其中所述神经活性类固醇的分析值在室温(例如，23+/-2℃)储存1、2、3、4、5、6、7天；1、2、3、4、5、6个月或更久或1、2、3年或更久的过程中降低少于10％。


15.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液具有的分析值(％)为100+/-10％。


16.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液为化学稳定的。


17.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液为物理稳定的。


18.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液为pH-稳定的。


19.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液包含少于0.5％w/w(例如，少于0.5％w/w、0.4％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w)的神经活性类固醇例如别孕烷醇酮的降解物。


20.权利要求19所述的溶液，其中所述降解物为神经活性类固醇的氧化产物(例如，别孕烷醇酮的氧化产物，136)。


21.权利要求19所述的溶液，其中所述降解物为神经活性类固醇的差向异构体(例如，别孕烷醇酮的差向异构体，1269)。


22.权利要求19所述的溶液，其中所述溶液中存在的神经活性类固醇的降解物(例如，神经活性类固醇的差向异构体或氧化产物)的量基本上近似(例如，满足+/-0.1％w/w、+/-0.2％w/w、+/-0.5％w/w、+/-1％w/w、+/-2％w/w％的产品规格)达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。


23.权利要求19所述的溶液，其中所述溶液中存在的神经活性类固醇的降解物的量少于0.1％w/w达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。


24.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液的pH基本上近似(例如，满足产品规格；所述pH为+/-1.2、+/-1、+/-0.8、+/-0.5、+/-0.3或更低)达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。


25.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液的pH为约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。


26.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液处于0℃至45℃。


27.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液处于0℃至30℃。


28.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液处于室温(例如，15-25℃)。


29.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液处于110至150℃(例如，121至123℃)。


30.权利要求1所述的溶液，其中所述缓冲剂选自酸性、碱性或中性缓冲剂。


31.权利要求1所述的溶液，其中所述缓冲剂选自酸性或中性缓冲剂。


32.权利要求1所述的溶液，其中所述缓冲剂具有的pKa为约2至约9。


33.权利要求31所述的溶液，其中所述缓冲剂包括一元酸。


34.权利要求31所述的溶液，其中所述缓冲剂包括多元酸(例如，柠檬酸盐)。


35.权利要求所述的溶液30，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐，磷酸盐，乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、tris、组氨酸和酒石酸盐及其混合物。


36.权利要求1所述的溶液，其中所述缓冲剂为一种或多种物质(例如，弱酸与弱碱的盐；弱酸与强碱的盐和弱酸的混合物)的溶液。


37.权利要求1所述的溶液，其中所述缓冲剂选自4-2-羟基乙基-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)、2-{[三(羟基甲基)甲基]氨基}乙烷磺酸(TES)、3-(N-吗啉代)丙烷磺酸(MOPS)、哌嗪-N,N′-二(2-乙烷磺酸)(PIPES)、二甲基次胂酸(二甲胂酸盐)、柠檬酸盐(例如，盐水柠檬酸钠)、2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)、磷酸盐(例如，PBS、D-PBS)、琥珀酸盐(即，2(R)-2-(甲基氨基)琥珀酸)、乙酸盐、二甲基戊二酸盐、马来酸盐、咪唑、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙烷磺酸(ACES)、N,N-二(2-羟基乙基)-2-氨基乙烷磺酸(BES)、N-二(羟乙基)甘氨酸、Bis-Tris、硼酸盐、N-环己基-3-氨基丙烷磺酸(CAPS)、甘氨酸、3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙烷磺酸(HEPPS或EPPS)、N-[...

【专利技术属性】
技术研发人员：FG萨利图罗，AJ罗比肖，P沃森，W亨克，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US