瘘管故障预测的辅助方法及其用途的试剂盒技术

本发明专利技术提供一种辅助预测瘘管故障的发生容易性的方法，其包括下述步骤：在来自血液透析患者的样品中的甲羟戊酸浓度为预先设定的临界值以上的情况下或甲羟戊酸浓度经时性地增大的情况下，确定为容易发生瘘管故障。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】瘘管故障预测的辅助方法及其用途的试剂盒
本专利技术涉及以来自血液透析患者的样品中的甲羟戊酸浓度作为指标的瘘管故障的发生容易性的辅助预测方法、其用途的试剂盒。
技术介绍
为了进行血液透析，需要将血液以200mL/min左右的高流量导出到体外。因此，通常将血管从动脉连接到静脉，增加静脉的血流量，之后从静脉导向血液的体外循环。瘘管是指从动脉连接到静脉的血管部位。在长期进行透析时，已知会产生由于瘘管部位的血管形成血栓或血管的内侧变得肥厚等而无法确保透析所需要的血流量的瘘管故障这一现象。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2010/082665号小册子专利文献2：日本特开第2013-158291号非专利文献非专利文献1：JVascAccess.2017Jul14；18(4)：295-300非专利文献2：ClinJAmSocNephrol.2010Aug；5(8)：1447-50非专利文献3：JLipidRes.2012Sep；53(9)：1987-92
技术实现思路
专利技术所要解决的课题在发生瘘管故障时，需要通过利用中空球等的扩张而进行短路血管的狭窄内腔部位的狭窄除去或者形成新的瘘管，对血液透析患者的负担非常大。关于瘘管故障发生的抑制，如非专利文献1所述，报告了他汀给药对于瘘管故障的抑制是有效的。另一方面，非专利文献2中报告了，他汀疗法与瘘管故障的抑制不相关。如此，尚不清楚瘘管故障与他汀的关系、以及瘘管故障的发生机理，截至目前，尚无有效的预测法的报告。若能够利用简便的方法辅助预测瘘管故障的发生容易性并采取预防措施，则可减轻血液透析患者的负担。用于解决课题的手段本专利技术人确立了下述假说：在瘘管故障、特别是短路血管狭窄的发生机理中，YAP(Yes相关蛋白,Yes-associatedprotein)/TAZ(具有PDZ结合基序的转录共激活因子,transcriptionalcoactivatorwithPDZ-bindingmotif)的激活起到了主要作用，位于YAP/TAZ通路及其上游的甲羟戊酸通路参与其中。此外本专利技术人发现，通过以血液透析患者的血清中的甲羟戊酸浓度作为指标，能够预测短路血管狭窄的发生，从而完成了本专利技术。本专利技术包括下述专利技术。[1]一种辅助预测瘘管故障的发生容易性的方法，其包括下述步骤：在来自血液透析患者的样品中的甲羟戊酸浓度为预先设定的临界值以上的情况下或经时性地增大的情况下，确定为容易发生瘘管故障。[2]如[1]所述的方法，其中，临界值被设定为4～9ng/mL的范围内的值。[3]如[2]所述的方法，其中，在甲羟戊酸浓度为9ng/mL以上的情况下，确定为瘘管故障的发生容易性为每年超过1次的频率。[4]如[1]所述的方法，其中，临界值被设定为来自1年以上未发生瘘管故障的血液透析患者的样品中的甲羟戊酸浓度的1.2倍以上的值。[5]如[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，来自血液透析患者的样品为血清或血浆。[6]如[1]～[5]中任一项所述的方法，其中，甲羟戊酸浓度使用酶进行测定。[7]如[6]所述的方法，其中，酶为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶。[8]如[6]或[7]所述的方法，其中，甲羟戊酸浓度使用酶循环法进行测定。[9]一种试剂盒，其是用于辅助预测瘘管故障的发生容易性的试剂盒，其包含用于测定来自血液透析患者的样品中的甲羟戊酸浓度的试剂。[10]如[9]中所述的试剂盒，其中，试剂包含酶。[11]如[10]中所述的试剂盒，其中，酶为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶。[12]一种用于预防瘘管故障或用于使瘘管故障延迟发生的治疗方法，其包括下述步骤：在来自血液透析患者的样品中的甲羟戊酸浓度为预先设定的临界值以上的情况下或经时性地增大的情况下，确定为容易发生瘘管故障的步骤；以及在诊断为容易发生瘘管故障的患者中，阻断从甲羟戊酸通路向YAP/TAZ通路的信号传递的步骤。专利技术的效果关于瘘管故障发生的抑制，如非专利文献1所述，报道了他汀给药对于瘘管故障的抑制是有效的。另一方面，非专利文献2中报道了他汀疗法与瘘管故障的抑制不相关。如此，研究人员对于瘘管故障与他汀给药的关系存在争议，本专利技术人基于他汀给药可抑制瘘管故障这一想法，作为引起瘘管故障的机理，认为(1)短路血管内的血流发生乱流、(2)因乱流使短路血管的内膜肥厚、(3)由于内膜肥厚而发生瘘管故障，进一步推测，在上述(2)之前、之后或者同时在血管组织中发生YAP/TAZ的激活，并对此进行了检证。进一步还认为，YAP/TAZ的激活可能与甲羟戊酸通路的激活有关，本专利技术人确立了作为甲羟戊酸通路的控速阶段生成物的甲羟戊酸量的增加与瘘管故障发生相关这一假说，但尚不清楚该假说是否正确。若本专利技术人的假说正确，则应该具有血液透析患者的瘘管故障发生血管部位的甲羟戊酸浓度增大的关系，但在该确认之前令人惊讶地发现了不是血液透析患者的瘘管故障发生血管部位而是血清样品中的甲羟戊酸浓度增加与瘘管故障发生的关系，完成了本专利技术、即能够通过测定血液透析患者的样品、特别是血液、血清、血浆样品中的甲羟戊酸浓度来预测瘘管故障发生。根据本专利技术，通过将血液透析患者样品中的甲羟戊酸浓度作为指标能够辅助预测瘘管故障的发生容易性，进而能够在早期提供适当的预防治疗法。甲羟戊酸浓度的测定能够通过使用酶循环法而高灵敏度且简便地进行。附图说明图1示出了健康人10名、非透析的CKD患者13名、无瘘管故障的患者13名、有瘘管故障的患者64名的甲羟戊酸浓度(ng/mL)，误差条表示标准偏差。图2示出了未发生瘘管故障的组、瘘管故障发生频率为每年1次以下的组、以及瘘管故障发生频率每年超过1次的组的甲羟戊酸浓度(ng/mL)，误差条表示标准偏差。图3示出了在有无他汀给药的情况下总胆固醇与瘘管故障发生的关系的调查结果。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式(以下称为本实施方式)进行详细说明。需要说明的是，本专利技术并不限于以下的实施方式，可以在其要点的范围内进行各种变形来实施。第一实施方式提供一种辅助预测瘘管故障的发生容易性的方法，其包括下述步骤：在来自血液透析患者的样品中的甲羟戊酸浓度为预先设定的临界值以上的情况下或经时性地增大的情况下，确定为容易发生瘘管故障。血液透析患者(也简称为“透析患者”)是指接受血液透析的人等哺乳动物。血液透析患者可以为随机抽取的血液透析患者。或者，血液透析患者可以为根据性别、年龄、体重、BMI、吸烟履历、饮酒履历、血清中性脂肪值、血清胆固醇值、颈动脉肥厚度等的检査数值、他汀等药剂的服用履历、透析年数、透析起因疾患例如糖尿病或IgA肾病、瘘管形成部位、自体血管还是人工血管的短路血管种类等进行区分的组中的血液透析患者。本实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种辅助预测瘘管故障的发生容易性的方法，其包括下述步骤：在来自血液透析患者的样品中的甲羟戊酸浓度为预先设定的临界值以上的情况下或经时性地增大的情况下，确定为容易发生瘘管故障。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181001 JP 2018-1869321.一种辅助预测瘘管故障的发生容易性的方法，其包括下述步骤：在来自血液透析患者的样品中的甲羟戊酸浓度为预先设定的临界值以上的情况下或经时性地增大的情况下，确定为容易发生瘘管故障。


2.如权利要求1所述的方法，其中，临界值被设定为4ng/mL～9ng/mL的范围内的值。


3.如权利要求2所述的方法，其中，在甲羟戊酸浓度为9ng/mL以上的情况下，确定为瘘管故障的发生容易性为每年超过1次的频率。


4.如权利要求1所述的方法，其中，临界值被设定为来自1年以上未发生瘘管故障的血液透析患者的样品中的甲羟戊酸浓度的1.2倍以上的值。


5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，来自血液透析患者的样品为血清或血浆。


6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：松冈毅，植田成，真田觉，神田学，北村洋，
申请(专利权)人：旭化成制药株式会社，独立行政法人地域医疗机能推进机构，
类型：发明
国别省市：日本;JP