氨肽酶A抑制剂和包含氨肽酶A抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种新的化合物，涉及包含该化合物的组合物，涉及用于制备该化合物的方法，以及该化合物在疗法中的用途。具体而言，本发明专利技术涉及可用于治疗和预防原发性和继发性动脉高血压、猝发、心肌缺血、心脏和肾功能不全、心肌梗死、周围血管疾病、糖尿病性蛋白尿、X综合征和青光眼的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨肽酶A抑制剂和包含氨肽酶A抑制剂的药物组合物专利
本专利技术涉及一种新的化合物，涉及包含该化合物的组合物，涉及用于制备该化合物的方法，以及该化合物在疗法中的用途。具体而言，本专利技术涉及可用于治疗和预防原发性和继发性动脉高血压、猝发、心肌缺血、心脏和肾功能不全、心肌梗死、周围血管疾病、糖尿病性蛋白尿、X综合征和青光眼的化合物。专利技术背景原发性高血压(EssentialHypertension,HTN)和心力衰竭(HF)是心血管疾病的两种主要病理。HTN影响全球约10亿个人。它是冠心病，HF，中风和肾功能不全的主要危险因素。尽管可获得有效和安全的药物，但在许多患者中仍无法控制HTN及其伴随的危险因素。在西方国家，HF仍然是65岁以上患者住院的主要原因。在工业化国家中，HF影响千分之一至五人，考虑所有年龄，患病率为千分之三至二十。在美国，HF医疗保健费用在2012年占210亿美元，大部分费用与住院有关。尽管可获得大量药物，但HF的预后很差，因为考虑所有阶段的一年生存率约为65％。HF仍然是导致心血管死亡的首要原因之一，因此，仍存在未满足的开发新的有效和安全类别药物的医疗需求。已知系统性肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压(BP)调节和钠代谢中起着核心作用。靶向RAS的系统性药物，如血管紧张素I转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体1型(AT1)拮抗剂，在降低BP和预防患者的心血管和肾发病率及死亡率方面是临床有效的。此外，患有HF的患者中肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的活性增加，并且其适应不良性(maladaptive)机制可能导致不良反应，如心脏重塑和交感神经激活。目前基于证据的指南IA推荐的用于射血分数降低的HF的药物主要是作用于RAAS的分子，如ACE抑制剂或AT1受体阻断剂和beta-肾上腺素能受体阻断剂。控制心血管功能和体液稳态的功能性RAS也存在于脑中。数项研究表明，脑RAS活性的增加导致交感神经元活性和升压素释放的增加，并且脑RAS的过度活性在介导HTN的各种动物模型中的高BP以及HF的动物模型中心脏重塑和功能障碍中起着重要的作用(MarcY,Llorens-Cortes,CProgressinNeurobiology2011,95,pp89-103；WestcottKVetal,Can.J.Physiol.Pharmacol.2009,87,pp979-988)。由于最近的证据支持血管紧张素III(AngIII)通过其对AT1受体的作用可能是脑RAS中心控制BP的真正RAS肽效应物，因此脑中的脑氨肽酶A(APA)(从血管紧张素II(AngII)产生AngIII的酶)构成了治疗HTN和治疗HF的有希望的治疗靶标。氨肽酶A(APA，EC3.4.11.7)是膜结合的锌金属蛋白酶，已被表征为负责在脑中将AngII转化为AngIII的酶(ZiniSetal,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1996,93,pp11968-11973)。迄今为止已经开发了几种APA抑制剂(ChauvelENetal,J.Med.Chem.1994,37,pp1339-1346；ChauvelENetal,J.Med.Chem.1994,37,pp2950-2957；DavidCetal,J.Med.Chem.1999,42,pp5197-5211；GeorgiadisDetal,Biochemistry2000,39,pp1152-1155；InguimbertNetal,J.PeptideRes.2005,65,pp175–188)。其中，据报道EC33((3S)-3-氨基-4-硫醇-丁基磺酸盐)是一种特异性和选择性的APA抑制剂。在若干高血压实验模型中，发现EC33的中枢输注抑制脑APA活性，阻断对AngII的脑室内(icv)输注的升压反应并降低BP(Fournié-ZaluskiMCetalProc.Natl.Acad.Sci.USA2004,101,pp7775-7780)。还进一步证明，在有意识的高血压DOCA盐大鼠和SHR大鼠中急性口服施用RB150(也称为Firibastat)(15至150mg/kg)(EC33的脑穿透性前药)引起BP剂量依赖性的降低(BodineauLetal,Hypertension2008,51,pp1318-1325；MarcYetal,Hypertension2012,60,pp411-418)。有趣的是，发现RB150如下降低DOCA-盐大鼠和SHR中的BP：首先通过降低升压素释放，增加水利尿(aqueousdiuresis)和尿钠增多，从而将血容量和BP降至控制值，其次通过降低交感紧张，从而减少血管阻力并因此降低BP。也有报道称，慢性中枢输注RB150和AT1R阻断剂氯沙坦(losartan)在抑制患有心肌梗死(MI)后HF的大鼠中观察到的交感神经亢进(sympathetichyperactivity)和心功能障碍方面是类似有效的(HuangBSetal,CardiovascularRes.2013,97,pp424–431)。因此，RB150能够在口服施用后进入脑，阻断脑APA活性，使高血压大鼠中BP正常，且预防大鼠中MI后的心脏功能障碍。脑APA抑制剂代表了用于治疗HTN和HF的新类别的中枢作用剂。本专利技术人现已鉴定出新的化合物，其充当有力的APA抑制剂，并且在这方面可以有效降低动脉高血压，并且可以用于治疗动脉高血压及其间接和直接导致的疾病，如心力衰竭。所述化合物还表现出令人满意的生物利用度和药代动力学参数，这使其成为口服或肠胃外施用的良好候选者。专利技术概述因此，本专利技术提供了化合物，其具有下式(I)：且更具体地具有下式(II)：其中：AH表示-CO2H，-SO3H，-PO3H2；l是1、2或3；m和n独立地是0、1或2；R3和R4独立地表示H，-OH，卤素原子，烷基或卤代烷基基团；环(式中用圆圈描绘)表示芳基或杂环；R1和R2独立地表示氢原子，卤素原子，氰基基团，烷基基团，烷氧基基团，烷基硫基基团，烷基亚砜基团，烷基磺酰基基团，卤代烷基基团，卤代烷氧基基团，卤代烷基硫基基团，酰基基团，O-环烷基基团，杂烷基基团，O-芳基基团，O-芳基烷基基团，芳基基团，杂环基团或芳基烷基基团；其药用盐，溶剂化物，两性离子形式或前药。在另一方面，本专利技术公开了组合物，其包含所述式(I)的化合物，且更具体地式(II)的化合物。该组合物更具体地是药物组合物。因此，本专利技术提供了药物组合物，其包含至少一种本专利技术的化合物，优选地与药学上可接受的稀释剂或载体联合。根据另一方面，本专利技术涉及用于预防或治疗动脉高血压以及间接和直接相关疾病的方法，其包括施用治疗有效量的本专利技术的化合物。另一方面，本专利技术提供了本专利技术的化合物，其作为活性药物成分用于疗法或医疗，且更具体地，用于人类医疗中，且更具体地，用于治疗动脉高血压或间接和直接相关的疾病或病症。在另一方面，本专利技术提供了本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其具有下式(I)：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181026 EP 18306396.51.化合物，其具有下式(I)：



且更具体地具有下式(II)：



其中：
AH表示-CO2H，-SO3H，-PO3H2；
l是1、2或3；
m和n独立地是0、1或2；
R3和R4独立地表示氢原子，羟基基团，卤素原子，烷基或卤代烷基基团；
环(式中用圆圈描绘)表示芳基或杂环；
R1和R2独立地表示氢原子，卤素原子，氰基基团，烷基基团，烷氧基基团，烷基硫基基团，烷基亚砜基团，烷基磺酰基基团，卤代烷基基团，卤代烷氧基基团，卤代烷基硫基基团，酰基基团，O-环烷基基团，杂烷基基团，O-芳基基团，O-芳基烷基基团，芳基基团，杂环基团或芳基烷基基团；
其药用盐，溶剂化物，两性离子形式或前药。


2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物对应于通式(I)，且更具体地式(II)，其中：
-l是2或3；和/或
-m是0或1；和/或
-n是0或1；和/或
-AH是CO2H或SO3H或PO3H2；和/或
-R3和R4两者是H，或者R3和R4两者是甲基基团；和/或
-所述环是芳基或杂环基团，且更具体地苯基，萘基，吲哚，氮杂吲哚或异噁唑基团。


3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2独立地选自下组：氢原子，卤素原子，氰基，烷基基团，烷氧基基团，烷基磺酰基基团，卤代烷基基团，卤代烷氧基基团，O-环烷基基团，杂烷基基团，O-芳基基团，O-芳基烷基基团和芳基基团。


4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物对应于通式(I)，且更具体地式(II)，其中：
-l是2；和/或
-m+n＝1；和/或
-AH是CO2H或SO3H；和/或
-R3和R4是H；和/或
-所述环更具体地是苯基，萘基或吲哚基团。


5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1和R2独立地选自下组：氢原子，卤素原子(优选氯或氟原子)，氰基，烷基基团(优选甲基)，烷氧基基团(优选甲氧基)，烷基磺酰基基团(优选甲磺酰基)，卤代烷基基团(优选三氟甲基)，卤代烷氧基基团(优选三氟甲氧基)，O-环烷基基团(优选O-环戊基或O-环己基)，杂烷基基团(优选甲氧基乙氧基)，O-芳基基团(优选O-苯基)，O-芳基烷基基团(优选O-苄基)和芳基基团(优选苯基)。


6.化合物，其具有下式(III)：



且更具体地，下式(IV)：



其中：
1，m，n，R1，R2，R3，R4如权利要求1-5中任一项所定义；
A表示-SO3Z-CO2Z或–P(O)(OZ)2，Z选自下组：氢原子，烷基和芳基烷基基团；
X表示氢原子，-(CO)-烷基，-(CO)-烷氧基，-(CO)-苄基氧基，



其中R表示烷基基团，且R’和R”独立地表示氢原子或烷基基团，
Y表示氢原子，烷基，芳基，芳基烷基基团或



其中R，R’和R”相同或不同，如上所定义，并且
其中Z，X和Y中的至少一个不同于氢原子。


7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自下组：
4-氨基-4-[苄基(羟基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(2-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(3-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(4-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(羟基)磷酰基)丁酸；
4-氨基-4-[({[1,1'-联苯基]-2-基}甲基)(羟基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-[羟基({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基})磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-[羟基({[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基})磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(4-甲磺酰基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(2-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(3-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(4-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{[(3-氰基苯基)甲基](羟基)磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{[(4-氰基苯基)甲基](羟基)磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(萘-1-基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(2-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(3-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(4-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-[({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)(羟基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(2-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(3-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(4-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-[羟基({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基})磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-[羟基(2-甲基-2-苯基丙基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{[2-(2-氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{[2-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：F巴拉沃伊内，D康佩尔，C洛伦斯科特斯，Y马克，
申请(专利权)人：量子基因公司，国家健康和医学研究院，国家科学研究中心，法兰西公学院，
类型：发明
国别省市：法国;FR