作为骨髓细胞白血病1(MCL-1)蛋白抑制剂的螺-磺酰胺衍生物制造技术

本公开涉及式I的化合物，还描述了包含式I的化合物的药物组合物及其使用和制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为骨髓细胞白血病1(MCL-1)蛋白抑制剂的螺-磺酰胺衍生物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年11月9日提交的美国临时申请62/758,202、于2019年9月27日提交的美国临时申请62/907,451以及于2019年10月2日提交的美国临时申请62/909,635的优先权权益。这些申请中的每个申请全文以引用方式并入本文。
本公开涉及MCL-1抑制剂及其使用方法。
技术介绍
凋亡(程序性细胞死亡)为胚胎发育和正常组织稳态所需的高度保守的细胞过程(AshkenaziA.等人，Nat.Rev.DrugDiscov.2017,16,273-284)。凋亡型细胞死亡涉及形态学变化，诸如细胞核凝聚、DNA片段化以及生物化学现象，诸如胱天蛋白酶的活化，这引起对细胞关键结构成分的损伤，从而导致其分解和死亡。凋亡过程的调控是复杂的，并且涉及几种细胞内信号传导途径的激活或抑制(CoryS.等人，NatureReviewCancer2002,2,647-656；ThomasL.W.等人，FEBSLett.2010,584,2981-2989；AdamsJ.M.等人，Oncogene2007,26,1324-1337)Bcl-2蛋白家族，包括促凋亡成员和抗凋亡成员两者，在凋亡过程的调控中起关键作用(YouleR.J.等人，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2008,9,47–59；KellyG.L.等人，Adv.CancerRes.2011,111,39–96)。Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、mcl-1和A1为抗凋亡蛋白，并且它们共享共同的BH区。相比之下，促凋亡家族成员分为两组。通常认为多区域促凋亡蛋白(诸如Bax、Bak和Bok)具有BH1-3区，而认为仅BH3蛋白仅在BH3区具有同源性。仅BH3蛋白的成员包括Bad、Bim、Bid、Noxa、Puma、Bik/Blk、Bmf、Hrk/DP5、Beclin-1和Mule(XuG.等人，Bioorg.Med.Chem.2017,25,5548–5556；HardwickJ.M.等人，Cell.2009,138,404；ReedJ.C.,CellDeathDiffer.2018,25,3–6；KangM.H.等人，ClinCancerRes2009,15,1126-1132)。促凋亡成员(诸如BAX和BAK)在激活后在线粒体外膜上形成均寡聚体，其导致孔形成和线粒体内容物的逸出，这是引发凋亡的步骤。Bcl-2家族的抗凋亡成员(诸如Bcl-2、Bel-XL和Mcl-1)阻断BAX和BAK的活性。在正常细胞中，该过程受到严格调控。异常细胞可使该过程失调以避免细胞死亡。癌细胞可实现这一点的方式之一为通过上调Bcl-2蛋白家族的抗凋亡成员。抗凋亡Bcl-2家族蛋白的过表达或上调增强癌细胞存活并引起对多种抗癌疗法的抗性。负责凋亡信号传导的蛋白的异常表达或功能促成了许多人类病理，包括自身免疫疾病、神经变性(诸如帕金森病、阿尔茨海默病和缺血)、炎性疾病、病毒感染和癌症(诸如结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性骨髓性白血病、胰腺癌等)(HanahanD.等人，Cell2000,100.57-70)。在此，靶向用于癌症治疗的关键凋亡调节剂是有前景的(KaleJ.等人，CellDeathDiffer.2018,25,65-80；VoglerM.等人，CellDeathDiffer.2009,16,360-367)。通过过表达这些促存活蛋白中的一种或多种蛋白，癌细胞可逃避正常生理过程的消除，并因此获得存活优势。骨髓细胞白血病1(Mcl-1)为促存活Bcl-2蛋白质家族的成员。Mcl-1具有对于胚胎发育以及所有造血谱系和祖细胞群的存活所必需的独特性状。Mcl-1为人类癌症中最常见的遗传畸变之一，并且在许多肿瘤类型中高度表达。人类癌症中Mcl-1过表达与高肿瘤分级和低存活相关(BeroukhimR.等人，Nature2010,463,899-905)。Mcl-1过表达防止癌细胞经历程序性细胞死亡(凋亡)，尽管存在广泛的遗传损伤，但仍可使细胞存活。此外，其扩增与对多种抗肿瘤药剂的内在和获得性抗性相关，这些抗肿瘤药剂包括化学治疗剂诸如微管结合剂、紫杉醇和吉西他滨，以及凋亡诱导剂诸如TRAIL、Bcl-2抑制剂、维奈托克(venetoclax)和Bcl-2/Bcl-XL双重抑制剂纳维克拉(navitoclax)。不仅特异性靶向Mcl-1的基因沉默方法规避了这种抗性表型，而且某些癌细胞类型经常响应于Mcl-1沉默而频繁地经历细胞死亡，这表明存活依赖于Mcl-1。因此，对于癌症治疗，抑制Mcl-1功能的方法引起了极大的兴趣(WertzI.E等人，Nature2011,471,110–114；ZhangB.等人，Blood2002,99,1885–1893)。
技术实现思路
本公开涉及式I的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中Z为CH或N；Q为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；部分-W1-W2-W3为-CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-、-O-CR2BR2C-CR2R2A-、-CR2R2A-CR2BR2C-O-、-NR2B-CR2BR2C-CR2R2A-、-CR2R2A-CR2BR2C-NR2B-、-S-CR2BR2C-CR2R2A或-CR2R2A-CR2BR2C-S-；L1不存在或为任选取代的-C1-C6亚烷基-；L2不存在或为任选取代的亚环烷基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；L3不存在，或为-(CR4R5)p-、-(CR4R5)pO-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-NR6-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR6AC(O)-、-C(＝O)NR6A-、-OC(＝O)N(R6A)-、-NR6AC(O)O-、-S(＝O)NR6A-、-NR6AS(O)-、-S(＝O)2NR6A-或-NR6AS(O)2-；L4不存在，或为-(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-，其中Q1不存在，为-CR4A＝CR4B-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-NR6-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR6AC(O)-、-C(＝O)NR6A-、-NR6AC(O)R6B-、-OC(＝O)N(R6A)-、-NR6AC(O)O-、-S(＝O)NR6A-、-NR6AS(O)-、-S(＝O)2NR6A-或-NR6AS(O)2-；或为-(CR4R5)p-(CR4A＝CR4B)-(CR4R5)q-O-；L5不存在，或为-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-、-C2-C6亚炔基-、-亚芳基-、-亚杂芳基-、-亚环烯基-、-亚环烷基-、-亚杂环烷基-，其中所述C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、亚芳基、亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181109 US 62/758,202;20190927 US 62/907,451;20191.一种式I的化合物：



或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
Z为CH或N；
Q为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
部分-W1-W2-W3为-CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-、-O-CR2BR2C-CR2R2A-、-CR2R2A-CR2BR2C-O-、-NR2B-CR2BR2C-CR2R2A-、-CR2R2A-CR2BR2C-NR2B-、-S-CR2BR2C-CR2R2A或-CR2R2A-CR2BR2C-S-；
L1不存在或为任选取代的-C1-C6亚烷基-；
L2不存在或为任选取代的亚环烷基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；
L3不存在，或为-(CR4R5)p-、-(CR4R5)pO-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-NR6-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR6AC(O)-、-C(＝O)NR6A-、-OC(＝O)N(R6A)-、-NR6AC(O)O-、-S(＝O)NR6A-、-NR6AS(O)-、-S(＝O)2NR6A-或-NR6AS(O)2-；
L4不存在，或为-(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-，其中Q1不存在，为-CR4A＝CR4B-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-NR6-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR6AC(O)-、-C(＝O)NR6A-、-NR6AC(O)R6B-、-OC(＝O)N(R6A)-、-NR6AC(O)O-、-S(＝O)NR6A-、-NR6AS(O)-、-S(＝O)2NR6A-或-NR6AS(O)2-；或为-(CR4R5)p-(CR4A＝CR4B)-(CR4R5)q-O-；
L5不存在，或为-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-、-C2-C6亚炔基-、-亚芳基-、-亚杂芳基-、-亚环烯基-、-亚环烷基-、-亚杂环烷基-，其中所述C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烯基、亚环烷基或亚杂环烷基基团为任选取代的；
L6不存在，或为-(CR7R8)s-、-(CR7R8)sO(CR7R8)t-、-(CR7R8)sNR9(CR7R8)t-、-(CR7R8)sS(CR7R8)t-、-(CR7R8)sS(O)(CR7R8)t-、-(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t-、-(CR7R8)sNR9AC(O)(CR7R8)t-、-(CR7R8)sOC(O)NR9A(CR7R8)t-、-(CR7R8)sNR9AC(O)O(CR7R8)t-、-(CR7R8)sNR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-、-(CR7R8)sNR9AS(O)(CR7R8)t-、-(CR7R8)sNR9AS(O)2(CR7R8)t-；-(CR7R8)s-CR4A＝CR4B-(CR7R8)t-、-(CR7R8)sC(＝O)(CR7R8)t-；-(CR7R8)sC(＝O)(CR7R8)t-O-或-(CR7R8)sC(＝O)(CR7R8)t-NR6-；
每个n独立地为0-3；
每个m独立地为0-2；
每个p独立地为0-4；
每个q独立地为0-4；
每个s独立地为0-3；
每个t独立地为0-4；
每个R独立地为-D、-卤代基、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、-环烷基、-ORa、-SRa、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-NRcRd、-C(O)NRcRd或-S(O)2Ra；其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基或-环烷基为任选取代的；
每个R1独立地为-D、-卤代基、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-ORa、-SRa、-NRcRd、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-S(O)2Ra；-芳基、-杂芳基、-环烷基或-杂环烷基，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基或-杂芳基为任选取代的；
每个R2、R2A或R2a独立地为H、D、卤代基、ORa、任选取代的C1-C6烷基，
或附接到同一碳原子的R2和R2A可与它们两者所附接的碳原子一起形成任选取代的环烷基环；
每个R2B和R2C独立为H、D、任选取代的C1-C6烷基，
或R2B和R2C可与它们两者所附接的碳原子一起形成任选取代的环烷基环；
R3为H、D、-C1-C6烷基、-C3-C6烯基、-C3-C6炔基、环烷基、杂环烷基、C(O)Rb、C(O)ORa或C(O)NRcRd；其中所述C1-C6烷基、-C3-C6烯基、-C3-C6炔基、环烷基或杂环烷基为任选取代的；或R3为在C1碳原子处被-OR3A取代的-C1-C6烷基，其中R3A为C1-C6烷基、-PO3H、-C(O)OR2C或-C(O)NR3AR3B，其中R3A和R3B各自独立地为H、D、任选取代的C1-C6烷基；
每个R4或R7独立地为H、D、卤代基、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb或-S(O)2Rb，其中所述C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烯基或杂环烷基为任选取代的；
每个R4A或R4B独立地为H、D、-Me、-CF3或-F；
每个R5或R8独立地为H、D、氟、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中所述C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基为任选取代的；
或R4和R5与它们所附接的C原子一起形成环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，它们各自为任选取代的；
或与相邻碳原子附接的R4和R5与它们所附接的C原子一起形成环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，它们各自为任选取代的；
或R7和R8与它们两者所附接的C原子一起形成环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，它们各自为任选取代的，它们各自为任选取代的；
或与相邻碳原子附接的R7和R8与它们所附接的C原子一起形成环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，它们各自为任选取代的；
每个R6或R9独立地为H、D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb或-S(O)2Rb、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团，其中所述C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环为任选取代的；
或R9与R7或R8一起形成任选取代的杂环亚烷基；
每个R6A、R6B、R9A或R9B独立地为H、D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中所述C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基为任选取代的；
或R6A和R6B与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环烷基或杂环烯基环；
或R9A和R9B与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环烷基或杂环烯基环；
每个Ra独立地为H、D、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-B(ORc)(ORb)、SiRb3、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基为任选取代的；
每个Rb独立地为H、D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基为任选取代的；
每个Rc或Rd独立地为H、D、-C1-C10烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-O-环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中所述C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-O-环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基各自为任选取代的；
或Rc和Rd与它们两者所附接的N原子一起形成任选取代的单环或多环杂环烷基、或任选取代的单环或多环杂环烯基基团。


2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IA-0，



或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
Z为CH或N；
Q为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
所述部分-W1-W2-W3为-CR2R2A-CR2R2A-CR2R2A-、-O-CR2BR2C-CR2R2A-、-CR2R2A-CR2BR2C-O-、-NR2B-CR2BR2C-CR2R2A-、-CR2R2A-CR2BR2C-NR2B-、-S-CR2BR2C-CR2R2A-或-CR2R2A-CR2BR2C-S-；
L1为任选取代的-C1-C6亚烷基-；
L2为任选取代的3-7元亚环烷基、任选取代的4-7元亚杂环烷基、任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；
L3不存在，或为-(CR4R5)p-、-(CR4R5)pO-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-NR6-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR6AC(O)-、-C(＝O)NR6A-、-OC(＝O)N(R6A)-、-NR6AC(O)O-、-S(＝O)NR6A-、-NR6AS(O)-、-S(＝O)2NR6A-或-NR6AS(O)2-；
L4不存在，或为-(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-，其中Q1不存在，为-CR4A＝CR4B-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-NR6-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR6AC(O)-、-C(＝O)NR6A-、-NR6AC(O)R6B-、-OC(＝O)N(R6A)-、-NR6AC(O)O-、-S(＝O)NR6A-、-NR6AS(O)-、-S(＝O)2NR6A-或-NR6AS(O)2-；或为-(CR4R5)p-(CR4A＝CR4B)-(CR4R5)q-O-；
L5不存在，或为-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-、-C2-C6亚炔基-、6-至10-元亚芳基、5-至10-元亚杂芳基、3-至12-元亚环烯基、3-至7-元单环亚环烷基、或6-至12双环亚环烷基、3-至7-元单环亚杂环烷基或6-至12-元双环亚杂环烷基基团，其中所述C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、6-至10-元亚芳基、5-至10-元亚杂芳基、3-至12-元亚环烯基、3-至7-元单环亚环烷基、或6-至12双环亚环烷基、3-至7-元单环亚杂环烷基、或6-至12-元双环亚杂环烷基基团为任选取代的；
L6不存在，或为-(CR7R8)s-、-O(CR7R8)t-、-NR9(CR7R8)t-、-S(CR7R8)t-、-S(O)(CR7R8)t-、-S(O)2(CR7R8)t-、-NR9AC(O)(CR7R8)t-、-C(O)NR9A(CR7R8)t-、-R9AC(O)O(CR7R8)t-、-NR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-、-NR9AS(O)(CR7R8)t-、-NR9AS(O)2(CR7R8)t-；-CR4A＝CR4B-(CR7R8)t-、-C(＝O)(CR7R8)t-；-C(＝O)(CR7R8)t-O-或-C(＝O)(CR7R8)t-NR6-；
每个n独立地为0-3；
每个m独立地为0-2；
每个p独立地为0-4；
每个q独立地为0-4；
每个s独立地为0-3；
每个t独立地为0-4；
每个R独立地为D、卤代基、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-ORa、-SRa、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-NRcRd、-C(O)NRcRd或-S(O)2Ra；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基为任选取代的；
每个R1独立地为D、卤代基、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-ORa、-SRa、-NRcRd、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-S(O)2Ra；芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基为任选取代的；
每个R2、R2A或R2a独立地为H、D、卤代基、-ORa、任选取代的-C1-C6烷基，
或附接到同一碳原子的R2和R2A可与它们两者所附接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环烷基环；
R2B和R2C各自独立地为H、D、任选取代的C1-C6烷基，
或R2B和R2C可与它们两者所附接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环烷基环；
R3为H、D、-C1-C6烷基、-C3-C6烯基、-C3-C6炔基、3-7元环烷基、-4-7元杂环烷基、-C(O)Rb、-C(O)ORa或-C(O)NRcRd；其中所述C1-C6烷基、-C3-C6烯基、-C3-C6炔基、环烷基和杂环烷基为任选取代的；或R3为在C1碳原子处被-OR3A取代的-C1-C6烷基，其中R3A为C1-C6烷基、-PO3H、-C(O)OR2C或-C(O)NR3AR3B，其中R3A和R3B各自独立地为H、D,任选取代的C1-C6烷基；
每个R4或R7独立地为H、D、卤代基、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、3-7元环烷基、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基为任选取代的；
每个R4A或R4B独立地为H、D、-Me、-CF3或-F；
每个R5或R8独立地为H、D、氟、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基为任选取代的；
或R4和R5与它们所附接的C原子一起形成环烷基或杂环烷基环，它们各自为任选取代的；
或R7和R8与它们所附接的C原子一起形成环烷基或杂环烷基环，它们各自为任选取代的；
每个R6或R9独立地为H、D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb或-S(O)2Rb、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团，其中所述C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基为任选取代的；
每个R6A、R6B、R9A或R9B独立地为H、D、C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、3-7元环烷基或4-7元杂环烷基为任选取代的；
或R6A和R6B与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环烷基环；
或R9A和R9B与它们所附接的N原子一起形成任选取代的杂环烷基环；
每个Ra独立地为H、D、-C(O)Rb、-C(O)ORe、-C(O)NRcRd、-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-B(ORc)(ORb)、-SiRb3、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基为任选取代的；
每个Rb独立地为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基为任选取代的；
每个Rc或Rd独立地为H、D、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-O-环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，其中所述C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-O-环烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基为任选取代的；
或Rc和Rd与它们两者所附接的N原子一起形成任选取代的单环或多环-4-10元杂环烷基基团。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式IA：



其中W1为-CH2-并且W3为-O-，或W1为-O-并且W3为-CH2-，或W1为-CH2-并且W3为-S-，或W1为-S-并且W3为-CH2-，或W1为-CH2-并且W3为-NR2B-，或W1为-NR2B-并且W3为-CH2-，或W1为-CH2-并且W3为-CH2-。


4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式IA-1：





5.根据权利要求4所述的化合物，其中W1为-CH2-或-O-。


6.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式IA-2：





7.根据权利要求6所述的化合物，其中W3为-CH2-或-O-。


8.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式IA-3：



其中W1为-CH2-并且W3为O，或W1为-O-并且W3为-CH2-，或W1为-CH2-并且W3为-CH2-。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L1为任选取代的C1亚烷基。


10.根据权利要求9所述的化合物，其中L1为-CH2-。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中L2为任选取代的亚环烷基或任选取代的亚杂环烷基。


12.根据权利要求11所述的化合物，其中L1为-CH2-；并且L2为任选取代的环丁烯或任选取代的吡咯烷。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式IA-4的化合物：



或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中
W1为-CH2-并且W3为O，或W1为-O-并且W3为-CH2-，或W1为-CH2-并且W3为-CH2-；
L3不存在，或为-(CR4R5)p-、-(CR4R5)pO-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR6A-、-NR6AC(O)O-、-S(＝O)NR6A-、-NR6AS(O)-、-S(＝O)2NR6A-或-NR6AS(O)2-；
L4不存在，或为-(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-，其中Q1不存在，为-CR4A＝CR4B-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-NR6-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR6AC(O)、-C(＝O)NR6A-、-NR6AC(O)R6B-、-OC(＝O)N(R6A)-、-NR6AC(O)O-、-S(＝O)NR6A-、-NR6AS(O)-、-S(＝O)2NR6A-或-NR6AS(O)2-；
L5不存在，或为6-至10-元亚芳基、5-至10-元杂亚芳基、3-至12-元亚环烯基、3-至12-元亚环烯基、3-至7-元单环亚环烷基、6-至12双环亚环烷基、3-至7-元单环杂亚环烷基或6-至12-元双环杂亚环烷基基团，其中所述6-至10-元亚芳基、5-至10-元杂亚芳基、3-至12-元亚环烯基、3-至12-元亚环烯基、3-至7-元单环亚环烷基、6-至12双环亚环烷基、3-至7-元单环杂亚环烷基或6-至12-元双环杂亚环烷基基团为任选取代的；并且
L6不存在，或为-(CR7R8)s-、-O(CR7R8)t-、-NR9(CR7R8)t-、-S(CR7R8)t-、-S(O)(CR7R8)t-、-S(O)2(CR7R8)t-、-NR9AC(O)(CR7R8)t-、-C(O)NR9A(CR7R8)t-、-R9AC(O)O(CR7R8)t-、-NR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-、-NR9AS(O)(CR7R8)t-、-NR9AS(O)2(CR7R8)t-；-CR4A＝CR4B-(CR7R8)t-、-C(＝O)(CR7R8)t-；-C(＝O)(CR7R8)t-O-或-C(＝O)(CR7R8)t-NR6-。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中
L3不存在；
L4为-(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-，其中Q1不存在，为-CR4A＝CR4B-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-NR6-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR6AC(O)、-C(＝O)NR6A-、-NR6AC(O)R6B-、-OC(＝O)N(R6A)-、-NR6AC(O)O-、-S(＝O)NR6A-、-NR6AS(O)-、-S(＝O)2NR6A-或-NR6AS(O)2-；
L5不存在；并且
L6不存在，或为-(CR7R8)s-、-O(CR7R8)t-、-NR9(CR7R8)t-、-S(CR7R8)t-、-S(O)(CR7R8)t-、-S(O)2(CR7R8)t-、-NR9AC(O)(CR7R8)t-、-C(O)NR9A(CR7R8)t-、-R9AC(O)O(CR7R8)t-、-NR9AC(O)NR9B(CR7R8)t-、-NR9AS(O)(CR7R8)t-、-NR9AS(O)2(CR7R8)t-；-CR4A＝CR4B-(CR7R8)t-、-C(＝O)(CR7R8)t-；-C(＝O)(CR7R8)t-O-或-C(＝O)(CR7R8)t-NR6-。


15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中
L4为-(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-，其中Q1为-CR4A＝CR4B-；并且
L6不存在，为-O(CR7R8)t-或-NR9(CR7R8)t-。


16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中
p＝1；
q＝1-4；并且
t＝1。


17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中
L3不存在；
L4为-(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-，其中Q1不存在，为-CR4A＝CR4B-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-NR6-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR6AC(O)、-C(＝O)NR6A-、-NR6AC(O)R6B-、-OC(＝O)N(R6A)-、-NR6AC(O)O-、-S(＝O)NR6A-、-NR6AS(O)-、-S(＝O)2NR6A-或-NR6AS(＝O)2-；
L5为6-至10-元亚芳基、5-至10-元杂亚芳基、3-至12-元亚环烯基、3-至12-元亚环烯基、3-至7-元单环亚环烷基、6-至12双环亚环烷基、3-至7-元单环杂亚环烷基或6-至12-元双环杂亚环烷基基团，其中所述6-至10-元亚芳基、5-至10-元杂亚芳基、3-至12-元亚环烯基、3-至12-元亚环烯基、3-至7-元单环亚环烷基、6-至12双环亚环烷基、3-至7-元单环杂亚环烷基或6-至12-元双环杂亚环烷基基团为任选取代的；并且
L6不存在，或为-(CR7R8)s-。


18.根据权利要求1-13或17中任一项所述的化合物，其中
L4为-(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-，其中Q1为-CR4A＝CR4B-、-O-、-S-、-S(O)-、
-S(O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)N(R6A)-或-NR6AC(O)O-；
L5为6-至10-元亚芳基、5-至10-元杂亚芳基、3-至7-元单环亚环烷基、3-至7-元单环杂亚环烷基，其中所述6-至10-元亚芳基、5-至10-元杂亚芳基、3-至7-元单环亚环烷基、3-至7-元单环杂亚环烷基为任选取代的；并且
L6不存在，或为-(CR7R8)s-。


19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中L4为-(CR4R5)pQ1(CR4R5)q-，其中p＝1；q＝1-3，Q1不存在，或为-CR4A＝CR4B-；L6为(CR7R8)s，其中s＝1-2；-O(CR7R8)t-；-NR9(CR7R8)t-；-S(CR7R8)t-；-S(O)(CR7R8)t-；或-S(O)2(CR7R8)t-，其中t＝1。


20.根据权利要求1-14或19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物为式IA-8的化合物：



其中X为O、NR9、CR7R8、S、S(O)、SO2；
R为卤代基或C1-C6烷基；

表示：碳-碳单键，其中所述键中的每个碳原子被R4和R5取代；(E)-碳-碳双键；或(Z)-碳-碳双键；
Ra*为Ra，其中Ra为H、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、P(ORc)2、P(O)RcRb、P(O)ORcORb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、B(ORc)(ORb)、SiRb3、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基为任选取代的；
Rc*为Rc，其中Rc为H、D、-C1-C10烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-O-环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中所述C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-O-环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基各自为任选取代的。


21.根据权利要求20所述的化合物，其中表示碳-碳单键，其中所述键中的每个碳原子被R4和R5取代。


22.根据权利要求20所述的化合物，其中表示被R4A和R4B取代的碳-碳双键。


23.根据权利要求22所述的化合物，其中表示被R4A和R4B取代的(E)-碳-碳双键。


24.根据权利要求20-23中任一项所述的化合物，其中X为-O-、-NR9-或-CR7R8-。


25.根据权利要求20-24中任一项所述的化合物，其中Ra*为Ra，其中Ra为H、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-S(O)2Rb或任选取代的C1-C10烷基；并且Rc*为Rc，其中Rc为H或任选取代的C1-C10烷基。


26.根据权利要求20-25中任一项所述的化合物，其中R为-Cl。


27.根据权利要求20-26中任一项所述的化合物，其中每个R4和R5独立地为H或C1-C6烷基。


28.根据权利要求1-14或19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物为式IA-5的化合物：



其中X为-O-、-NR9-、-CR7R8-、-S-、-S(O)-、-SO2-；R为卤代基或C1-C6烷基；

表示：碳-碳单键，其中所述键中的每个碳原子被R4和R5取代；被R4A和R4B取代的(E)-碳-碳双键；或被R4A和R4B取代的(Z)-碳-碳双键；并且Ra*为Ra，其中Ra为H、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、P(ORc)2、P(O)RcRb、P(O)ORcORb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、B(ORc)(ORb)、SiRb3、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基为任选取代的。


29.根据权利要求28所述的化合物，其中表示碳-碳单键，其中所述键中的每个碳原子被R4和R5取代。


30.根据权利要求28所述的化合物，其中，表示被R4A和R4B取代的碳-碳双键。


31.根据权利要求28-30中任一项所述的化合物，其中X...

【专利技术属性】
技术研发人员：锦聪·卓，劳尔·莱尔，鲁帕·谢蒂，胡安·卢恩戈，安德鲁·保罗·库姆斯，鹏·魏，
申请(专利权)人：普莱鲁德疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US